La prevalencia de la obesidad y sus consecuencias metabólicas está aumentando rápidamente a nivel mundial1. La esteatosis hepática, así como la diabetes de tipo 2, la dislipidemia y otros parámetros de resistencia a la insulina (RI) están fuertemente asociados a la obesidad. La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), incluso, se ha considerado como el componente hepático del síndrome metabólico (SM). Abarca un amplio espectro de anomalías histológicas como resultado de la acumulación grasa en los hepatocitos, que engloba desde la esteatosis asintomática hasta la esteatohepatitis y fibrosis-cirrosis hepática. La prevalencia de la EHNA no es bien conocida y probablemente esté infravalorada debido a que la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos, a la ausencia de marcadores serológicos precisos y a la necesidad de realizar biopsia para el diagnóstico definitivo. Se estima que esta enfermedad afecta al 20–30% de la población adulta2 y su prevalencia se eleva hasta el 57,5% en los pacientes con obesidad3.

El conocimiento sobre esta enfermedad en la edad pediátrica es limitado4–10 y la prevalencia de la enfermedad, en este grupo de edad, es todavía desconocida. La evolución de la EHNA, a largo plazo, es incierta. En los pacientes obesos, la EHNA asintomática sería el primer estadio de daño hepático y la ganancia de peso facilitaría la progresión a mayor daño celular. Por tanto, es esencial la detección precoz de los estadios iniciales y el fomento de hábitos saludables.

La fisiopatología de la EHNA no está totalmente esclarecida. Tiene una naturaleza multifactorial en la que participan factores metabólicos y de estrés oxidativo, y la RI desempeña un papel fundamental en su desarrollo11,12. La adiponectina está relacionada con la RI y el desarrollo del SM13.

Los objetivos del presente estudio son establecer la relación entre la EHNA y los parámetros clínicos y analíticos de RI en un grupo de niños y adolescentes con obesidad, y estudiar si la adiponectina sérica se relaciona con la EHNA, independientemente de la RI, en dichos pacientes.

Realizamos un estudio prospectivo en niños y adolescentes remitidos a nuestra unidad por obesidad. El estudio incluyó 290 pacientes y el Comité Ético de nuestro centro lo aprobó. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad entre 4 y 18 años y un índice de masa corporal (IMC)±desviación estándar (DE) superior a 2DE según las tablas de Hernández et al14. Los pacientes con diabetes conocida, tratamiento hipoglucemiante, tratamiento con corticoides, consumo de alcohol u otras enfermedades hepáticas previas se excluyeron del estudio.

Se estudió a un total de 290 pacientes (147 varones/143 mujeres), con una edad media de 11±3 años (el 91% de raza caucásica y el 9% eran hispanos). Cincuenta y dos pacientes mostraron esteatosis en la ecografía hepática (18%). Los datos clínicos y bioquímicos de la población se resumen en la tabla 1.

Todos los pacientes con EHNA estaban clínicamente asintomáticos y sin hepatomegalia. Veintidós pacientes (8%) tenían niveles plasmáticos de ALT elevados. La frecuencia de hiperaminotransferasemia fue significativamente mayor en los pacientes con EHNA que en los pacientes con ecografía normal (el 21 frente al 5%; p<0,005). Se encontraron diferencias significativas en ALT y GGT, pero no en AST, entre los 2 grupos (tabla 1).

Los resultados de este estudio ponen de manifiesto la relación entre la esteatosis hepática, en niños y adolescentes obesos, y el grado de obesidad y de RI. Además, indican una relación estrecha entre los niveles de adiponectina y el riesgo en el desarrollo de la EHNA en dicha población.

La EHNA se ha relacionado con la obesidad en varios estudios pediátricos20,22–26. La frecuencia de dicha enfermedad en nuestra cohorte (18%) es menor que en otros estudios5,7,9,27–30, probablemente porque nuestros pacientes no alcanzaban el grado de obesidad de otras poblaciones y por la variabilidad en los criterios diagnósticos utilizados. Aunque el gold standard para el diagnóstico sigue siendo la biopsia hepática, no se realizó en nuestro estudio por ser invasiva y de mayor coste. Actualmente se están desarrollando otras pruebas no invasivas, como el test del aliento con metacolina, pero se precisan estudios en la población infantil para establecer su indicación y seguridad. En nuestra muestra realizamos el diagnóstico ecográfico por su fácil acceso, inocuidad y excelente sensibilidad para el diagnóstico de esteatosis31,32.

En los niños obesos la elevación de ALT se ha utilizado como indicador del depósito de grasa hepática33. La elevación de ALT puede ser el único hallazgo bioquímico en pacientes con EHNA34 aunque suele ocurrir en casos de mayor acúmulo graso y no de esteatosis leve. En nuestra población estudiada existió hiperaminotransferasemia en el 8%; Strauss et al35 han encontrado una frecuencia similar en 2.450 adolescentes con sobrepeso y obesidad. En algunos estudios la frecuencia de hiperaminotransferasemia alcanza el 25%9,5. La hiperaminotransferasemia fue significativamente mayor en el grupo de EHNA que en el grupo con ecografía normal (p<0,005), pero sólo alcanzó el 21%, por tanto, la determinación aislada de aminotransferasas no es indicador suficiente de EHNA y es recomendable realizar ecografía en pacientes de riesgo para su diagnóstico.

Al contrario de otras publicaciones5,6,35, no encontramos diferencias significativas en el daño hepático según el sexo.

Numerosos factores se han asociado al desarrollo de la EHNA3. En nuestra experiencia, la prevalencia de EHNA se incrementa con la edad y con el grado de obesidad, sobre todo cuando asocian otros datos de SM, como la RI; otros autores11 también han evidenciado este hecho. La frecuencia de EHNA fue del 28% en los pacientes que cumplían criterios de SM frente al 15% en aquéllos sin criterios del SM (p<0,005). Hay que resaltar que estos datos se deben interpretar con cautela, dado que las distintas definiciones del SM pueden ser la causa de las diferencias en los resultados con respecto a otros trabajos.

La RI parece desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de la esteatosis, tanto en los adultos11,36,37 como en la población pediátrica6,26,38–40. La teoría patogénica más aceptada es la del doble impacto41 (fig. 1). Estudios recientes indican que el hiperinsulinismo produce alteraciones en las vías de captación, síntesis, degradación y secreción de ácidos grasos libres en forma de TG. Esto conlleva una mayor susceptibilidad hepática a los cambios inflamatorios y al daño tisular42. El mayor estrés oxidativo resultante de la disfunción mitocondrial y de las citoquinas proinflamatorias participa en la progresión de la simple esteatosis a la esteatohepatitis y cirrosis. Sin embargo, además de la obesidad y de la RI se requieren otros factores ambientales o genéticos para la progresión a esteatohepatitis.

Figura 1.

Esquema de la patogenia de las esteatosis hepática no alcohólica41. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).

(0,12MB).

En los últimos años se ha destacado el papel de la adiponectina como regulador del metabolismo lipídico y de la acción de la insulina43, incluso en estudios pediátricos44. La adiponectina recientemente ha sido considerada como un importante regulador del daño tisular en la EHNA11,45. En nuestra serie, los niveles de adiponectina se correlacionaron negativamente con HOMA, AST, ALT y ácido úrico, y de forma positiva con los niveles de cHDL. Estudios previos han asociado niveles bajos de adiponectina con el desarrollo de los componentes del SM, tanto en adultos46 como en niños y en adolescentes13,44. Nuestros datos, coincidentes con los de otros estudios27, indican un papel protector de la adiponectina en el desarrollo de la EHNA en los niños obesos.

Los ácidos grasos libres inducen directamente la expresión de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en el hepatocito y promueven la esteatosis y el daño hepático47. Recientemente se ha identificado a la apoptosis del hepatocito como componente clave en la progresión de la esteatohepatitis. La adiponectina podría prevenir el daño hepático por la modulación de TNF-α48,49.

En conclusión, la obesidad y la RI son factores de riesgo para el desarrollo de la EHNA en niños y adolescentes. Los niveles disminuidos de adiponectina sérica están fuertemente asociados con la esteatosis hepática en los niños con obesidad.