Anales de Pediatría Anales de Pediatría
An Pediatr 2017;86:162-4 - Vol. 86 Núm.3 DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.06.008
CARTA CIENTÍFICA
Síndrome Koolen de Vries: un reto en la práctica clínica
Koolen de Vries syndrome: A challenge in clinical practice
María Moreno Samos, Esther Eugenia Moreno Medinilla, , Jacinto Luis Martínez Antón, Antonio Urda Cardona
Sección de Neuropediatría, Servicio de Pediatría, Hospital Materno Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
Sra. Editora:

El síndrome Koolen de Vries (SKDV, OMIM 610443) es una enfermedad genética infrecuente con una prevalencia aproximada de 1 de cada 16.000 recién nacidos, sin predominio sexual. Se caracteriza por presentar hipotonía al nacimiento, discapacidad intelectual, rasgos dismórficos (frente amplia y ancha, con cara alargada, fisuras palpebrales con pliegues epicánticos, nariz en forma de «pera») que se atenúan con el paso de los años y un comportamiento afable. Además asocian alteraciones en el sistema nervioso central en un 80% de los casos, tales como epilepsia (50%) y malformaciones cerebrales (hidrocefalia y agenesia/disgenesia del cuerpo calloso), defectos cardíacos (valvulopatías y defectos septales) en un 40-63% según las series y anomalías urogenitales (criptorquidia, hipospadia, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis…) hasta un 70%1.

Descrito por primera vez en 2006 como una microdeleción recurrente localizada en el cromosoma 17q21.31, con un tamaño entre 500-650 Kb que abarca hasta 5 genes: CRHR1, SPPL2C, MAPT, STH y KANSL1 (o KIAA1267), además de 2 genes putativos, MGC57346 y C17orf69. Generalmente, son mutaciones de novo. Aunque el papel que desempeñan estos genes en la patogénesis de la enfermedad aún es desconocido, estudios recientes han demostrado que tanto la deleción única de KANSL1 como mutaciones puntuales en este gen son suficientes para producir la enfermedad2-4. En la serie más recientemente publicada (45 pacientes), se describe que aunque el fenotipo no es significativamente distinto si hay una microdeleción de 17q21.31 o una variante truncante del gen KANSL1; al mismo tiempo, existe una gran heterogeneidad fenotípica de un sujeto a otro4. Como factor predisponente se ha descrito la inversión del cromosoma 17 en alguno de los 2 progenitores, aunque si bien es una alteración necesaria no es suficiente para generar la microdeleción ya que es un polimorfismo muy común, encontrándose hasta en el 20% de la población europea1. Tan solo se han documentado 2 casos en 2 familias independientes con hermanos afectados cuyas madres presentaban un mosaicismo en el cromosoma 17, lo cual podría ser un factor de riesgo de recurrencia, de ahí la importancia de proponer consejo genético a los padres con hijos afectados5.

Presentamos una serie de 4 pacientes con SKDV (tabla 1). Todos presentaron algunas de las características clínicas incluidas entre los 37 síntomas descritos por Koolen en su primera serie; sin embargo, el diagnóstico se obtuvo tras una primera batería de pruebas complementarias inconcluyentes, siendo en el seguimiento posterior solicitada la ampliación del estudio molecular. Presentamos una tabla resumen con las características clínicas que consideramos más relevantes descritas en las series más recientes y extensas publicadas, así como las que presentan nuestros pacientes (tabla 2). La discapacidad intelectual, así como el dismorfismo facial, son los rasgos más frecuentemente encontrados, tal y como ocurre en nuestra serie de casos, aunque es necesario descartar comorbilidades asociadas. Pese a lo reportado en la literatura, ninguno de nuestros casos presentó alteraciones nefrourológicas.

Tabla 1.

Descripción de los casos

  Caso 1  Caso 2  Caso 3  Caso 4 
Motivo de consulta  Retraso en el lenguaje  Retraso psicomotor  Epilepsia  Retraso postural 
Fenotipo  Cráneo con dolicocefalia, cara alargada, orejas aladas de implantación baja y nariz bulbosa  Hipertelorismo, raíz nasal ancha, filtrum largo, orejas bajas en anteversión, mamilas separadas y pectus excavatum leve  Desproporción cráneo-facial, frente ancha y orejas de implantación baja  Cara alargada, hipertelorismo, epicanto interno y orejas de implantación baja 
Lenguaje  Monosilábico  Ausente
No verbal presente 
Retraso del lenguaje  Pobre con dificultad para expresarse 
Discapacidad intelectual  Sí  Sí  Sí  Sí 
Conducta  Amistoso aunque dificultades para comunicarse con iguales  Sociable  Amistoso
Hiperactividad 
Afable
Déficit atencional 
Epilepsia  No  Sí  Sí  No 
RM cráneo  Hipogenesia del cuerpo calloso  Hipoplasia posterior del cuerpo calloso  Ventriculomegalia sin hidrocefalia asociada. Atrofia córtico-subcortical  Mínima atrofia córtico-subcortical 
Cariotipo  Normal  Normal  Normal  Normal 
X frágil  Normal  Normal  Normal  Normal 
CGH array  Microdeleción de 1.600 Kb en la banda 17q21.31 que afecta hasta 13 genes, incluyendo a los genes MAPT y KANSL1  Deleción del cromosoma 17q21.31 (realizado en otro centro)  Microdeleción en la banda 17q21.31 de 621 Kb que abarca los genes: CRHR1, IMPS, MAPT, STH y KANSL1  Microdeleción en 17q21.31 de 695 Kb que abarca los genes: C17of69, IMP5, MAPT, STH y KANSL1 
Ecocardiografía  Normal  Válvula aórtica bicúspide  Normal  Normal 
Ecografía renal  Normal  Normal  Normal  Normal 
Otros    Talla baja    Polimorfismo de inversión en el padre 
Tabla 2.

Comparación de las características más relevantes de las últimas series publicadas y nuestros pacientes

  Koolen, 2008 (%)
N=22 
Zollino, 2015 (%)
N=32 
Koolen, 2016 (%)
N=45 
Nuestra serie (%)
N=
Rasgos dismórficos
Cara alargada  74  75  75  50 
Nariz bulbosa  82  93,7  88,3  50 
Orejas aladas/prominentes  59  –  32,6  75 
Labio inferior evertido  –  93,7  71,4 
Epicanto interno  68  –  52,3  50 
Macrocefalia  –  40  14,3  25 
Rasgos neurológicos
Hipotonía  96  100  86,4  50 
Discapacidad intelectual  –  90  100  100 
Retraso motor  100  –  97,3  75 
Retraso lenguaje    87  100  100 
Epilepsia  50  50  48,9  50 
Anomalías estructurales SNC  –  50  52,9  75 
Comportamiento amable/amigable  89  95  88,7  100 
Anomalías músculo-esqueléticas  25  40  76,7  25 
Defectos cardíacos  27  35  38.6  25 
Anomalías renales/urogenitales  32  22  45.2 
Talla baja  18  37  35.3  25 

En el estudio genético realizado se halló implicado alguno de los 5 genes responsables de la enfermedad. Destaca el tamaño de la mutación del primer caso, ya que excede lo publicado hasta la fecha.

Recientemente se ha publicado el primer caso de diagnóstico prenatal de SKDV al detectar en la ecografía de control de la semana 33 ventriculomegalia bilateral, confirmándose la microdeleción mediante CGH-array a través de la amniocentesis6. Esto refuerza la importancia de una detección precoz del síndrome, ya que no solo permite el diagnóstico etiológico, sino también proporcionan consejo genético a las familias. Además, teniendo en cuenta que se trata de una enfermedad fundamentalmente monogénica, es de esperar que pueda beneficiarse de terapias farmacológicas sobre el genoma o sobre el proteoma en un futuro, si se emprenden investigaciones al respecto.

En conclusión, el SKDV es una enfermedad rara que debe ser considerada dentro del diagnóstico diferencial de los pacientes con discapacidad intelectual inexplicada asociada o no a algún tipo de dismorfia o malformación. Dada la gran variabilidad clínica existente, consideramos que las técnicas de hibridación genética deben situarse a la altura de la resonancia magnética craneal en el estudio de este tipo de pacientes.

Bibliografía
1
D.A. Koolen,A.J. Sharp,J.A. Hurst,H.V. Firth,S.J.L. Knight,A. Goldenberg
Clinical and molecular delineation of the 17q 21.31 microdeletion syndrome
J Med Genet, 45 (2008), pp. 710-720 http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2008.058701
2
D.A. Koolen,J.M. Kramer,K. Neveling,W.M. Nillesen,H.L. Moore-Barton,F.V. Elmslie
Mutations in the chromatin modifier gene KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome
Nat Genet, 44 (2012), pp. 639-641 http://dx.doi.org/10.1038/ng.2262
3
M. Zollino,G. Marangi,E. Ponzi,D. Orteschi,S. Ricciardi,S. Lattante
Intragenic KANSL1 and chromosome 17q21.31 delections: broadening the clinical sprectrum and genotype-fenotype correlations in a large cohort of patients
J Med Genet, 52 (2015), pp. 804-814 http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103184
4
D.A. Koolen,R. Pfundt,K. Linda,G. Beunders,H.E. Veenstra-Knol,J.H. Conta
The Koolen-de Vries syndrome: A phenotypic comparison of patients with a 17q21.31 microdeletion versus a KANSL1 sequence variant
Eur J Hum Genet, 24 (2016), pp. 652-659 http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2015.178
5
D.A. Koolen,J. Dupont,N. de Leeuw,L.E. Vissers,S.P. van den Heuvel,A. Bradbury
Two families with sibling recurrence of the 17q21.31 microdeletion syndrome due to low-grade mosaicism
Eur J Hum Genet, 20 (2012), pp. 729-733 http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2012.1
6
M. Egloff,F. Encha-Razavi,C. Garel,M. Bonnière-Darcy,A.E. Millischer,J.M. Lapierre
17q21.31 microdeletion: Brain anomalies leading to prenatal diagnosis
Cytogenet Genome Res, 144 (2014), pp. 178-182 http://dx.doi.org/10.1159/000369117
Autor para correspondencia.
Copyright © 2016. Asociación Española de Pediatría
An Pediatr 2017;86:162-4 - Vol. 86 Núm.3 DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.06.008
X
Política de cookies

Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.