Las infecciones por virus respiratorio sincitial (VRS) suponen un desafío importante para la salud pública mundial y representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en población infantil, especialmente menores de cinco años1,2. Este virus es el principal patógeno asociado con hospitalizaciones por infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI) a esta edad. Se estima que anualmente es responsable de 33 millones de episodios de IVRI aguda, y del 3,6% de fallecimientos en lactantes de 28 días a seis meses3. En Europa, entre 2006 y 2018, se registraron cerca de 250.000 hospitalizaciones anuales pediátricas asociadas al VRS, el 75% de ellas en menores de un año4. En España, dos de cada 100 niños menores de dos años son hospitalizados por infección por VRS, con una estancia media de seis días, y un costo anual estimado de 49,6 millones de euros para el Sistema Nacional de Salud5,6.

Aunque los factores de riesgo como la prematuridad o enfermedades crónicas aumentan el riesgo de complicaciones graves, la mayoría de los casos ocurren en menores sanos nacidos a término6–8.

La carga de enfermedad por VRS se extiende más allá del ámbito hospitalario: aproximadamente el 90% de los casos de bronquiolitis en menores de dos años en Valencia se gestionan en atención primaria (AP)5. A pesar de esto, los datos sobre su repercusión en AP son limitados7.

El impacto del VRS no se limita a los episodios agudos ya que, tras infecciones graves por este virus, se triplica la propabilidad de desarrollar sibilantes recurrentes y asma8,9. Probablemente por ello la profilaxis con un anticuerpo monoclonal contra el VRS redujo un 61% los días de sibilancias el primer año de vida10. En los últimos años se han aprobado en Europa nuevas herramientas para la prevención, como anticuerpos monoclonales de acción prolongada (nirsevimab, clesrovimab) y vacunas maternas, destinadas a proteger a los lactantes11–14. España, en 2023, fue uno de los primeros países del mundo en introducir nirsevimab como parte de su programa de inmunización15,16. Su valoración subraya la necesidad de contar con datos sólidos sobre la carga real de la enfermedad por VRS, particularmente en AP.

El proyecto multicéntrico ComNet RSV III ha evaluado la carga clínica y social de las infecciones por VRS en AP en menores de cinco años en cinco países europeos (Italia, España, Bélgica, Países Bajos y Reino Unido)17,18.

Esta investigación recopila y analiza los resultados específicos para España sobre la carga de enfermedad por VRS en niños menores de cinco años, hasta la fecha apenas evaluada, en nuestro primer nivel asistencial. Su conocimiento será fundamental para optimizar las estrategias de prevención, abordaje y atención médica.

Estudio observacional prospectivo, descriptivo y analítico, sobre casos recogidos por 37 pediatras investigadores pertenecientes a la Red de Investigación en Pediatría de Atención Primaria (PAPenRED)19 involucrando a una selección de ocho Comunidades Autónomas (CCAA).

El objetivo inicial fue recoger información sobre 800 casos de menores de cinco años con sospecha de infección por VRS (el tamaño muestral estimado, para una seguridad del 95%, una precisión del 3%, proporción de enfermedad sospechada de un 20% e incluidas pérdidas, fue de 804 niños españoles). El estudio se vio interrumpido en dos ocasiones por las diferentes oleadas de casos provocados por la infección por SARS-CoV-2. El periodo de captación fue de noviembre de 2021 a enero de 2024. El diagrama de flujo se representa en la figura 1.

Figura 1.

Flujograma de captación y seguimiento de pacientes.

Criterios de inclusión: menores de 60 meses que consultaron a su pediatra de AP con síntomas de infección respiratoria sugerentes de infección VRS. Se tomó la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de vigilancia basada en la comunidad de infección respiratoria (inicio brusco de al menos uno de los síntomas siguientes: dificultad respiratoria, tos, odinofagia o rinorrea).

Criterios de exclusión: menores cuyos cuidadores presentaron barreras lingüísticas o discapacidades intelectuales que impidieron la comprensión de la información del estudio.

Tras la firma del consentimiento informado por parte de sus tutores legales, además de la exploración y recogida de datos demográficos y clínicos relativos al episodio se les practicó hisopado nasofaríngeo. Este fue transportado en medio estándar a laboratorio (un hospital en cada CCAA), donde en menos de 24 horas se inició el proceso para realización de prueba molecular (reacción en cadena de la polimerasa, en su mayoría test Allplex™ Respiratory Full Panel Assay, para detección de 17 diferentes virus incluidos VRS A y B).

Cada pediatra investigador recopiló prospectivamente (a los 14 y 30 días tras la inclusión), datos clínicos evolutivos y terapéuticos de los pacientes positivos a VRS en la toma del día de captación, además de datos del entorno familiar y de los cuidadores.

Variable clasificatoria se consideró la positividad para VRS A, B o ambos.

Como variables descriptivas basales se valoraron en la visita del día de captación datos clínicos y hallazgos exploratorios, así como datos demográficos y de antecedentes personales de morbilidad crónica. A los 14 y 30 días en los pacientes positivos a VRS, se recopilaron datos relativos a variables de resultados: evolución clínica, exploratoria, complicaciones, uso de medicación, duración de la enfermedad, absentismo escolar, consultas a cualquier estamento del sistema sanitario, baja laboral de los padres o cuidadores, y escala de salud del niño valorada de 0 (mínima) a 100 (excelente) utilizada en el estudio multicéntrico17.

Del total de pacientes, uno recibió palivizumab y, en la última oleada (octubre de 2023 a enero 2024), 32 recibieron profilácticamente nirsevimab.

Se calcularon para variables cuantitativas, medidas de tendencia central, de dispersión y normalidad de la distribución (test de Kolmogorov-Smirnov); para cualitativas, porcentajes con intervalos de confianza (IC) del 95%. Para las comparaciones se utilizaron en función del tipo de variables las pruebas de X2, t de Student, ANOVA o, si procedía, no paramétricas (prueba exacta de Fisher, U de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis).

Los costes sanitarios directos (visitas a AP, medicación y visitas a urgencias) se calcularon en euros utilizando tarifas oficiales ajustadas a los precios de 202220. Los costes indirectos valoraron las ausencias laborales parentales, utilizando salarios promedio nacionales.

Las encuestas y datos de laboratorio, debidamente anonimizados, fueron introducidos, por cada pediatra investigador, en una base de datos (REDCAP) creada específicamente para el estudio.

Respecto al estudio europeo del que formó parte17,18, esta publicación incorpora 96 casos más (30 positivos) captados entre octubre de 2023 y enero de 2024.

La investigación en España fue aprobada por el Comité de Ética del Principado de Asturias (Código 2021.457 de dicho comité, dictamen de 30 de septiembre de 2021).

Fueron captados 517 menores de cinco años de los que 206 (39,8%) resultaron positivos a VRS. La distribución entre las ocho CCAA participantes puede comprobarse en la tabla 1, con diferencias significativas en el porcentaje de VRS positivos (p=0,012).

El 50,0% (IC 95%: 43,2 a 56,7%) de los casos positivos fueron de género femenino.

La tabla 2 ofrece los datos recopilados el día de captación, en global y desglosados según fueron VRS positivos o negativos valorando las diferencias. Las hubo, con mayor porcentaje de disnea en el grupo VRS positivo (50,0% y 31,8%) y en la presencia de sibilantes (63,1% frente a 53,4%). La probabilidad de ser positivo fue significativamente menor si habían recibido palivizumab o nirsevimab (15,2% frente a 41,5%; p=0,004).

En 127 de los 206 positivos, se determinó el subtipo: 64,5% fueron VRS A, 35,4% B, y 2,4% positivos a ambos. Se detectaron coinfecciones en el 48,3% del total de la muestra (IC 95%: 44,5 a 53,1%). Entre los casos VRS positivos las hubo en el 35,92% de los casos, principalmente rinovirus, bocavirus y enterovirus (37, 18 y nueve casos, respectivamente).

En la tabla 3 puede evidenciarse la evolución de los parámetros entre los días de captación, y 14 y 30 de evolución. Hubo 14 casos diagnosticados de otitis media aguda durante el mes de seguimiento (7,7%) y ocho de neumonía (4,4%).

Hasta 61 niños (31,0%) hicieron alguna consulta a los servicios de urgencias, precisando hospitalización el 16,7% de participantes, e ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) el 1,5%. No hubo fallecimientos. Las características comparadas entre menores de 12 mes y de 12 o más, pueden observarse en la tabla 4.

Hubo diferencias entre CCAA en la utilización de recursos. Los porcentajes de pacientes asistidos en urgencias difirieron significativamente (47,6% Extremadura; 28,6% Aragón, 28% Murcia; 21,7% Castilla La Mancha; 15,8% Valencia; 15,4% Madrid; 15% Asturias y 12,5% Canarias; p=0,038). No lo hicieron en el porcentaje de ingresos (23,8% Extremadura; 21,4% Aragón; 19,5% Madrid; 15,8% Valencia; 15,0% Asturias; 12,5% Canarias; 10,0% Murcia; y 4,34% Castilla La Mancha; p=0,504).

No se constataron diferencias en la presentación clínica, utilización de recursos o duración entre infectados por VRS A o B.

Respecto al uso de medicamentos, recibieron paracetamol 54,3% de niños, ibuprofeno 28,3%, broncodilatadores inhalados 58,4%, corticoides inhalados 9,7%, corticoide oral 11,9%, jarabes para la tos 3,1% y antibióticos 18,3%. Los menores de 12 meses recibieron significativamente menos ibuprofeno (7,6% frente a 25,7%; p=0,001) y broncodilatadores inhalados (50,0% frente a 64,7%; p=0,036) que los de 12 o más. Recibieron antibióticos el 10,9% de los menores de 12 meses frente al 20,0% de los mayores de esa edad (p=0,079). Por CCAA, solo se constataron diferencias en el uso de broncodilatadores inhalados (64,3% de niños en Aragón; 10% Asturias; 30,4% Castilla La Mancha; 66,6% Extremadura; 62,5% Canarias; 69,2% Madrid; 64,0% Murcia; y 68,4% Valencia; p <0,001) y corticoides inhalados (Aragón, Asturias, Madrid, Murcia y Valencia 0%; Castilla La Mancha 4,3%; Canarias en 12,5% y Extremadura 6,7%; p=0,003).

Solamente los niños captados de noviembre de 2023 a enero de 2024 tuvieron la opción de recibir nirsevimab de forma preventiva. De ellos (33 niños) solo cinco (15,2%) fueron positivos, lo que no permite comparativas con este subgrupo.

Entre los escolarizados, el 69,2% faltó al menos un día (mediana días de ausencia ocho, RIC cinco a 14). Al menos un progenitor faltó algún día de su trabajo en el 26,7% (mediana cinco días de ausencia; RIC cuatro a 12).

El coste medio sanitario directo por episodio de VRS fue 301€ (IC 95%: 288 a 313€), principalmente por las consultas de AP (54%) y las visitas a urgencias (43%). Los costes indirectos promediaron 157€ (IC 95%: 137 a 180) por episodio (tabla 5). En conjunto, el coste medio total por episodio fue de 458€, con variaciones significativas entre grupos de edad: 507€ en menores de un año, 419€ en los mayores (DM: 88€; IC 95%: 76 a 99€; p <0,001).

Se realizó este estudio a nivel nacional, integrando otro multinacional (ComNet RSV III)17,18 que incluyó cinco países europeos (Italia, España, Bélgica, Países Bajos y Reino Unido). Tras la pandemia de COVID-19 y las medidas restrictivas impuestas, el VRS no circuló en el periodo habitual del año 2020-21, aunque hasta 2022 el periodo estacional no se ajustó a patrones previos21–23.

Nuestro país reclutó el 23,5% de los integrantes VRS positivos del proyecto europeo. La tasa de positividad (39,8%) fue similar a la de otros estudios realizados durante el periodo estacional del VRS24–27. De igual modo, la positividad fue mayor en menores del año posiblemente por la mayor afección de vías bajas que justifica un sesgo de selección. Este grupo de pacientes acudieron a urgencias significativamente más (39,6% frente a 22,5%) y requirieron más hospitalizaciones (25,0% frente a 9,5%), hallazgo repetido en otros estudios5,24,28–30.

El 16,7% de nuestros pacientes VRS+requirieron hospitalización. Solo Bélgica (43,7%), mostró una tasa superior en el estudio ComNet RSV III17 (Reino Unido 5,2%; Italia 4,1%; Países Bajos 3,7%). Uno de cada cuatro menores de 12 meses precisó ingreso, frente a uno de cada 10 niños mayores de esa edad. No solo la diversidad entre sistemas sanitarios podría justificar estas diferencias ya que posibles sesgos de selección explicarían las apreciadas entre CCAA (desde 23,8% de ingresos en Extremadura a 4,34% en Castilla La Mancha).

No hubo diferencias en función de subtipos (algunos trabajos asocian mayor gravedad al VRS A, unos pocos lo hacen al B y para otros no existen diferencias)31.

Encontramos codetección viral en el 36,8% de los positivos a VRS y el 60,6% en los negativos, cifras en consonancia con otros estudios27,28,32, aunque muy dispares, desde el 6% de Hall et al.27 al 51% de Sankatsing et al. en Italia32. Los distintos diseños de los estudios, la edad de los pacientes incluidos33, y la sensibilidad de la prueba de detección empleada justifican las diferencias. Aunque es tema de debate, un reciente metaanálisis no encuentra diferencias entre la infección simple por VRS o en coinfección, salvo en mayor tasa de ingresos en UCI en asociación con metapneumovirus34.

Solo la presencia de sibilancias y disnea fue significativamente más prevalente en los VRS positivos. Además, los datos de duración de la enfermedad, impacto en visitas, visitas a urgencias e ingresos confirman, como en otros estudios, una mayor gravedad de esta infección en comparación con otras viriasis respiratorias7,23–28,31,32,35.

A pesar de la escasa evidencia de su efectividad la utilización de medicamentos, excesiva, se muestra como una nítida área de mejora. El uso de antibióticos, en nuestro país fue similar a los de nuestro entorno como Holanda y Reino Unido, e inferior a Italia32 y a datos previos nacionales25. El uso de broncodilatadores, sin embargo, fue muy elevado (mayor del 50%). Se medicó más a nuestros niños de 12 o más meses, posiblemente por presentar más fiebre y por el uso de broncodilatadores significativamente mayor. No parecen justificadas, además, las diferencias de utilización de broncodilatadores inhalados (Beta-2-adrenérgicos y corticoides) entre CCAA.

Sin embargo, el uso de Antibióticos (en 18,3% de pacientes) parece razonable atendiendo a las complicaciones tipo OMA y neumonía, quedando un 6,2% de prescripciones antibióticas sin justificación aparente. Hay que destacar respecto a otros estudios7,23,25,32, la baja utilización de antibióticos en los menores de un año (10,9% de niños, e inferior al 20% en los mayores de esa edad). La sobreinfección bacteriana se considera infrecuente en estos pacientes, por lo que las guías no apoyan su uso rutinario36,37. En nuestro estudio el diagnóstico de otitis se realizó en el 7,7% de los niños, porcentaje menor al de otros estudios (hasta un 23 y 30% sobre todo en edad menor de un año)26,34,38,39. Esta diferencia podría justificarse, al menos en parte, por la dificultad de un diagnóstico preciso utilizando otoscopia simple, lo habitual en nuestro país. La frecuencia de la neumonía bacteriana asociada a la infección por VRS (3,7% en el estudio ComNet RSV III y 4,4% en este) no estaba claramente definida en AP, al proceder la mayoría de los estudios del ámbito hospitalario36.

El coste por paciente hospitalizado por VRS oscila entre 3.500-4.500€ en nuestro país y entorno30,31,40, aunque la mayor carga de la atención recae en AP (90% de casos)5. El número medio de visitas en AP fue de 1,97 aunque cifras más elevadas se han constatado en nuestro país25. Asimismo, el número de visitas a los Servicios de Urgencias fue alto (31,0%) similar al de Bélgica, pero mucho más elevado que en Italia, Reino Unido y Países Bajos17,18,32. También en nuestro país se han detectado cifras de hasta 61,6%25. Es llamativa la diferencia significativa por CCAA desde un 12,5% en Canarias a un 47,6% en Extremadura. Muy probablemente estos datos estén relacionados con la facilidad de acceso a ambos recursos en nuestro país, y a una deficiente educación sanitaria, dado que los datos epidemiológicos no difieren sustancialmente.

El coste total por episodio (458€), fue significativamente mayor en los menores de un año, como en la mayoría de estudios5,18,26,28,32. Nuestro coste medio sanitario directo (301€), fue debido principalmente a las consultas de AP (54%) y las visitas a urgencias (43%). En el estudio ComNet III el 26,7% de los progenitores españoles perdieron horas de trabajo para atender a sus hijos, la cifra más baja de todos los países participantes, que oscilaba entre el 35% de Reino Unido y el 71% de Italia18. En nuestro caso el coste directo es superior al indirecto (a la inversa que en el resto). Esta distribución parece muy relacionada con las características de los distintos sistemas de atención médica, las políticas de licencia parental y los posibles apoyos familiares.

Por último, como en otros estudios, la tasa de infección fue significativamente menor en inmunizados con nirsevimab41,42.

Nuestro estudio presenta varias limitaciones. Varias circunstancias pueden determinar sesgos de selección: la selección de pacientes se hace por pediatras motivados en la investigación y en el abordaje de patologías tan frecuentes como esta; algunos pacientes fueron captados tras haber acudido a servicios de urgencias por sintomatología de vías respiratorias bajas e incluso tras ingreso hospitalario (explicaría la alta tasa de utilización de estos recursos); por el contrario, el número de casos graves puede estar subestimado porque acudan directamente a urgencias y no terminen acudiendo a la consulta de AP, no se incluyen los pacientes con síntomas leves que no solicitan asistencia médica, ni aquellos con dificultades idiomáticas o de comprensión e incluso aquellos con problemas económicos serios, y no se incluyen pacientes ajenos al sistema sanitario público. Además, los pediatras participantes lo hacen de forma voluntaria, muy motivados, lo que también es un sesgo positivo de selección que probablemente infravalore la utilización de recursos y prescripción medicamentosa.

Es necesario tener en cuenta que el tamaño muestral obtenido no fue finalmente lo suficientemente grande como para poder extraer conclusiones de las poblaciones de riesgo. Y, por último, los costes se calculan a partir de tarifas oficiales, que no reflejan necesariamente el coste real, varían entre CCAA, y no capturan heterogeneidad organizativa.

La realización de este proyecto dentro de un estudio en el que se incluyen varios países europeos con una metodología uniforme, prospectivo, que incluye ocho CCAA de distintas características geográficas, permite, sin embargo, extrapolar los datos al conjunto del país y comparar resultados. Hubo, además, un elevado seguimiento con altas tasas de cumplimentación de los cuestionarios hasta los 30 días. Todo ello refuerza y da relevancia a nuestros resultados.

Podríamos concluir que la infección por VRS supone una considerable carga económica en España en el ámbito de la AP, con los costes sanitarios directos como el componente principal del gasto total por un uso elevado. No es desdeñable también el alto porcentaje de hospitalizados y la prolongada estancia media. Se ha detectado, además, una alta utilización de fármacos considerados inefectivos en esta entidad. Estos hallazgos destacan la importancia de considerar la carga económica fuera del entorno hospitalario y aportan datos para la valoración (en términos de coste-efectividad) de la implementación de medidas preventivas efectivas, como los anticuerpos monoclonales y las vacunas maternas recientemente aprobadas, para mitigar el impacto del VRS. En España, existe una clara oportunidad de mejora en su abordaje, principalmente en la utilización de los recursos sanitarios y uso racional de medicamentos.

Este estudio forma parte de un estudio colaborativo europeo (RSV ComNet) coordinado por la Fundación Nivel con sede en Utrecht y financiado por Sanofi AstraZeneca. El estudio se diseñó y planificó en colaboración con investigadores del equipo de Sanofi, pero la recopilación de datos, el análisis, la interpretación de los resultados, la redacción del manuscrito y la decisión de enviar el artículo para su publicación corrieron a cargo del equipo de coordinación de RSV ComNet (Nivel/RIVM) y los socios locales de cada país. Los conjuntos de datos están en poder de Nivel y los socios locales de cada país, y no se comparten con las partes financiadoras.

Además de la compensación económica por el trabajo invertido en este proyecto proporcionada por Nivel Foundation (con fondos aportados por Sanofi/AstraZeneca) a todos los autores y colaboradores del estudio, MCM declara ser coordinadora de PAPenRed y haber recibido becas de Leti, MSD y Cinfa para financiación de inscripciones a cursos fuera del ámbito del estudio. MGS es miembro del Comité de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría y ha recibido honorarios del grupo de empresas GSK y de Pfizer, Sanofi y MSD por participar en comités asesores y reuniones de expertos, y por actuar como ponente en congresos fuera del ámbito del trabajo presentado hasta agosto de 2024.