El cribado neonatal del hipotiroidismo congénito (HC) evita el retraso del neurodesarrollo y consigue un cociente intelectual normal en estos pacientes1,2. En la mayoría de las comunidades autónomas españolas queda un problema por resolver: al limitarse a la determinación de tirotropina (TSH), los casos de HC central, de origen hipotálamo-hipofisario, en los que esta hormona no se eleva o lo hace ligeramente, escapan al mismo2. Históricamente este tipo de HC se consideraba infrecuente y leve, por lo que su inclusión en el cribado no parecía imprescindible. Actualmente sabemos que no es tan infrecuente, afectando entre 1/13.000 y 1/16.000 neonatos, ni tan leve, pues la mitad de los casos presentarán afectación neurológica variable. Las Sociedades Científicas nacionales e internacionales recomiendan ya la determinación simultánea de tiroxina (T4) y TSH en la prueba del talón1,2.

Presentamos dos hermanos varones de cuatro y dos años sin antecedentes, salvo retraso del neurodesarrollo más intenso en el mayor, que presentaba dificultades motrices y del aprendizaje. Este nos fue remitido por hallazgo confirmado de T4 libre baja con TSH inapropiadamente normal. El resto de las hormonas hipofisarias fueron normales, salvo prolactina baja. Se inició tratamiento con levotiroxina y tras obtener una neuroimagen normal, se solicitó analítica a su hermano, que presentaba retraso del lenguaje, encontrando las mismas alteraciones hormonales.

El estudio genético (exoma completo Twist Human Core Exome, plataforma NextSeq 1000™ Sequencing System de Illumina) identificó en los dos hijos y la madre la variante c.3482dup; p.Lys1162* en heterocigosis en immunoglobulin superfamily member 1 (IGSF1) (NM_001555.4), considerada potencialmente patogénica al ser de tipo «nonsense» a pesar de no estar descrita en la base de datos «ClinVar». La madre era sana, no había tenido problemas para lactar y presentaba T4 libre y prolactina en límite bajo. Los datos clínicos de la familia se muestran en la tabla 1.

Las variantes del gen de la IGSF1 son la causa genética más frecuente del HC central aislado, originando un 40% de los casos. Se han descrito ocho mutaciones y dos deleciones con herencia ligada a X causando en el varón HC central siempre, en dos tercios de los casos hipoprolactinemia y menos frecuentemente otras alteraciones endocrinas, tales como déficit de hormona del crecimiento, obesidad, adrenarquia atrasada, pubertad lentamente progresiva (de inicio cronológico normal y con función gonadal normal en el adulto) y macroorquidismo. Las mujeres con variantes de este gen generalmente son asintomáticas y presentan T4 libre y prolactina en el límite inferior de lo normal. Ocasionalmente pueden presentar HC central (18-33%), menarquia atrasada y sobrepeso3,4.

Hasta donde hemos podido ver, no hay ninguna descripción previa de la variante identificada en nuestra familia. Dado que el fenotipo clínico y analítico de sus miembros coincide totalmente con el que caracteriza los defectos en este gen, podemos afirmar que nuestro hallazgo amplía el espectro mutacional del mismo.

Los pacientes con HC central que nacen en regiones donde el cribado neonatal no determina T4 se diagnostican avanzada la infancia por retraso del neurodesarrollo y estatural asociados a hipoacusia e hipercolesterolemia, fundamentalmente. Hay un espectro en la gravedad del cuadro relacionado de forma directa con la edad de diagnóstico y de forma inversa con los niveles de hormonas tiroideas, tal y como ocurre en el HC primario cuando no se realiza cribado. En los casos de HC central, al existir una función tiroidea parcialmente conservada, el retraso de neurodesarrollo no suele ser grave y puede presentarse de forma aislada, sin acompañarse de ninguna de las manifestaciones habituales del HC, como en nuestros pacientes. Las áreas neurológicas más afectadas son el lenguaje, la atención y la actividad mental, por lo que en los casos leves y moderados encontraremos niños que únicamente presenten retraso del lenguaje, dificultad en la atención y fatiga mental. Sin embargo, se han descrito casos de HC central por defectos en IGSF1 con cuadros floridos de grave retraso mental y estatural asociados a ictericia, hipoacusia y el resto de los rasgos típicos del HC4.

Tal y como se hace en Países Bajos, Israel y en algunas regiones de otras naciones occidentales5, como en nuestras comunidades País Vasco y Cantabria6, sería muy útil que el cribado neonatal incluyera los niveles de T4 para que se diagnosticaran y trataran de forma precoz los HC de origen central evitando sus repercusiones neurológicas también trascendentes. Mientras esto se consigue, los clínicos tenemos que investigar lo antes posible la función tiroidea (incluyendo niveles de T4 libre) en todos los niños con cualquier alteración del neurodesarrollo.