La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es un error congénito del metabolismo de los ácidos biliares, de herencia autosómica recesiva, causado por variantes bialélicas en el gen CYP27A1. Aunque clásicamente descrita como una enfermedad del adulto, existe creciente evidencia de que la CTX se manifiesta en la infancia mediante signos precoces que con frecuencia pasan desapercibidos, condicionando retrasos diagnósticos con impacto pronóstico. El reconocimiento temprano es crucial, dado que el tratamiento con ácidos biliares puede prevenir la progresión neurológica si se instaura antes del daño irreversible1–3.

Presentamos dos hermanos diagnosticados de CTX en edad pediátrica, que ilustran la variabilidad fenotípica temprana de la enfermedad y el valor del cribado familiar. Primer caso: varón con diarrea crónica desde la primera infancia, epilepsia autolimitada del lactante y talla baja marcada. A los siete años ingresó por encefalitis por influenza B, con evolución favorable. Tras la resolución del cuadro persistieron signos neurológicos sutiles (hiperreflexia rotuliana bilateral leve y dificultad para la marcha en tándem) y alteraciones en el enlentecimiento difuso de la actividad de base (vEEG). Se amplió el estudio y la secuenciación del exoma clínico identificó dos variantes patogénicas en CYP27A1 en heterocigosis compuesta, en configuración trans. Con este hallazgo se reorientó el estudio bioquímico, confirmándose una marcada elevación del β-colestanol plasmático, y la valoración oftalmológica dirigida detectó cataratas posteriores bilaterales previamente no sospechadas.

Segundo caso: hermana de 12 años, asintomática, diagnosticada en el cribado familiar tras el caso índice. El estudio bioquímico mostró elevación significativa de β-colestanol plasmático y la genética confirmó las mismas variantes patogénicas en CYP27A1 que su hermano. El vEEG evidenció actividad epileptiforme intercrítica sin correlato clínico.

En ambos casos se inició tratamiento con ácido quenodesoxicólico. En el primer paciente, la diarrea remitió rápidamente y, en ambos, se normalizó el β-colestanol plasmático que, aunque es el marcador clásico de seguimiento y resulta útil para el ajuste de posológico, su correlación con la evolución clínica es limitada, por lo que se ha propuesto 23S-pentol urinario como marcador pronóstico más sensible y robusto4.

Estos casos destacan varios puntos clave: La diarrea crónica de inicio precoz, presente en el 90% de los casos pediátricos, y las cataratas juveniles deben considerarse signos centinela de CTX. La ausencia de xantomas tendinosos en la infancia no excluye el diagnóstico ya que solo está presente en el 1% de los pacientes pediátricos5. Además, las alteraciones electroencefalográficas subclínicas apoyan una afectación neurológica temprana. La evolución natural de la CTX, desde su fase de signos iniciales inespecíficos hasta la de daño neurológico progresivo e irreversible, ofrece a una ventana terapéutica en la infancia. Como ilustra la figura 1, el inicio del tratamiento con ácidos biliares en fases tempranas se asocia a neurodesarrollo conservado, mientras que el retraso diagnóstico incrementa el riesgo de secuelas permanentes. En este contexto, el cribado familiar adquiere una importancia vital al permitir identificar casos presintomáticos y tratarlos antes del daño irreversible6.

Figura 1.

Evolución clínica pediátrica de la xantomatosis cerebrotendinosa. Representación esquemática de la progresión clínica de la CTX desde las manifestaciones iniciales en la infancia hasta el deterioro neurológico progresivo. Se destacan las señales centinela precoces (diarrea crónica y cataratas juveniles) y la ventana terapéutica temprana en la que el inicio del tratamiento con ácidos biliares puede prevenir el daño neurológico irreversible.

En España, la CTX no está incluida en el cribado metabólico neonatal. Por ello, el diagnóstico precoz depende del reconocimiento clínico de señales iniciales y del cribado familiar dirigido.