Este estudio formó parte de un programa poblacional diseñado para mejorar la atención del neonato con asfixia perinatal en una región española de 91.217m29. Es un estudio de cohortes multicéntrico observacional que incluyó a los recién nacidos vivos ≥35 semanas de EG y ≥1.800g con EHI moderada o grave, nacidos entre junio de 2011 y junio de 2013 en 12 hospitales: 5 de ellos de nivelIII, 5 de nivelII y 2 de nivelI. El hospital coordinador amplió el reclutamiento hasta diciembre de 2017, siguiendo el mismo protocolo de estudio.

Se consideró EHI moderada o grave si se cumplía al menos un criterioA y el criterioB. Los criteriosA incluían: 1)pH de cordón umbilical o en la primera hora de vida ≤7,00; 2)Apgar a los 5min ≤5, y 3)necesidad de reanimación avanzada (intubación, masaje cardiaco y/o ventilación más allá de los 5minutos de vida). El criterioB fue la presencia de EHI moderada o grave, definida como un nivel anormal de conciencia (letargia, estupor o coma) en las primeras seis horas posnatales, y graduada mediante la puntuación modificada de Sarnat10. Para garantizar la solidez de esta clasificación se grabaron los exámenes neurológicos, con consentimiento de los padres. Al finalizar el programa, se graduó la gravedad de la EHI de los vídeos por dos neuroneonatólogos (A.GA, J.A.), ciegos a los resultados del neurodesarrollo11.

Los neonatos con EHI moderada o grave recibieron HT corporal servocontrolada (Techotherm TSmed 200N o Criticool, MTRE Ltd.) con temperatura central diana en 33-34°C durante 72horas siguiendo las directrices nacionales españolas12. Los pacientes que recibieron HT fueron monitorizados con electroencefalograma integrado por amplitud (aEEG).

Las decisiones sobre la adecuación del esfuerzo terapéutico (AET) se tomaron en base a una combinación de los siguientes hallazgos: coma persistente, aEEG patológico tras las primeras 48horas de vida, los hallazgos graves en la neuroimagen (ecografía cerebral y/o resonancia magnética [RM] cerebral); en algunos casos se determinaron niveles de enolasa neuronal específica en el líquido cefalorraquídeo13.

Se excluyeron del análisis los neonatos con síndromes polimalformativos, errores innatos del metabolismo, infarto perinatal, enfermedades neuromusculares o lesiones medulares.

Se realizó en una unidad de 1,5Tesla. Como mínimo, se adquirieron imágenes axiales y sagitales ponderadas en T1, coronales ponderadas en T2 y axiales ponderadas en difusión. Dos investigadores (M.M.-B., J.A.) puntuaron a ciegas según la clasificación de Rutherford et al.14 la presencia y la gravedad de lesiones en los ganglios basales (GB), la sustancia blanca (SB) y la corteza, así como la señal de mielina en la rama posterior de la cápsula interna (RPCI). La puntuación lesional total (PLT) y el producto SBxGB se calcularon según lo propuesto por Thoresen et al.15. Las discrepancias se resolvieron por consenso.

Las evaluaciones fueron realizadas por una investigadora (M.M.H.), neuropediatra específicamente entrenada, que desconocía la gravedad de la EHI y los estudios de RM. Los pacientes fueron evaluados a los 36meses mediante un examen neurológico estructurado y las escalas Bayley de desarrollo infantil-III (Bayley-III), tercera edición, que proporciona puntuaciones compuestas (estandarizadas con una media de 100 y desviación estándar [DE] de 15) para las habilidades cognitivas y motoras16. Las habilidades lingüísticas se evaluaron mediante las puntuaciones compuestas (estandarizadas con media de 100 y DE 15) del Peabody Picture Vocabulary Test (PPVT-III), tercera edición en español17.

En aquellos que no pudieron ser evaluados antes de los 42meses de edad, la evaluación cognitiva se realizó utilizando la Escala de Inteligencia Wechsler para Preescolar y Primaria, tercera edición (WPPSI-III)18, versión española (estandarizada con media de 100 y DE 20) o la Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños, cuarta edición (WISC-IV)19 (estandarizada con media de 100 y DE 20), versión española. En ellos, la función motora se evaluó utilizando la Batería de Evaluación del Movimiento para Niños, segunda edición (MABC-2); las puntuaciones se presentaron con el percentil correspondiente20.

La parálisis cerebral (PC) se diagnosticó utilizando los criterios de la European PC Network21 y la gravedad se determinó mediante el Sistema de Clasificación de la Función Motora Gruesa (GFMCS)22.

Un resultado desfavorable se definió como muerte o evolución adversa. Se definió evolución adversa como la presencia de alteraciones visuales o auditivas, epilepsia y/o afectación motora (cualquier paciente con PC y/o puntuación compuesta motora <85 en Bayley-III o percentil ≤15 en MABC-2) y/o alteración cognitiva (puntuación compuesta cognitiva <85 en Bayley-III, cociente intelectual [CI] <85 en PPVT-III o CI total <80 en las pruebas WPPSI-III o WISC-IV).

Fuera de la definición de evolución adversa, se evaluaron otros problemas neuroevolutivos, como el trastorno motor mínimo (TMM) y las alteraciones en la esfera afectivo-conductual. El TMM se diagnosticó en aquellos pacientes sin PC y con al menos dos de los siguientes: alteración de la marcha, posturas distónicas, gestos distónicos orofaciales, temblor intencional, dificultades en la coordinación motora gruesa y/o fina. Los trastornos de comportamiento se identificaron mediante el cuestionario de 1,5-5años, Child Behaviour Checklist (CBCL) 1.5/523.

Dos familias fueron entrevistadas por teléfono mediante un cuestionario estructurado con preguntas sobre la salud general y los hitos del desarrollo. Además, se recibieron informes de seguimiento del hospital de origen. Sus resultados se clasificaron como normales o adversos, sin asignarles puntuaciones.

Se reclutaron aleatoriamente mediante muestreo por conveniencia 79 neonatos a término no emparejados, sin antecedentes de asfixia perinatal según la definición anterior, sin ingreso en el periodo neonatal y con exploración normal al alta de la maternidad. Los controles se reclutaron en el hospital coordinador y fueron evaluados a los 36meses de edad con el mismo protocolo que los casos.

Todos los participantes (EHI y controles) fueron evaluados antes de la pandemia de COVID-19.

Las variables cualitativas se resumieron con frecuencias absolutas y relativas, y las cuantitativas, con mediana y rango intercuartílico (RIC) o media y DE. Las variables continuas se compararon mediante la prueba de la U de Mann-Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis, según procediera. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se utilizaron coeficientes de correlación de Spearman (rs) para evaluar la correlación entre variables cuantitativas. Para determinar el valor de corte óptimo para la puntuación de la RM en relación con la evolución adversa se realizó un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) y se expresaron como área bajo la curva (AUC), sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). Se realizaron también modelos predictivos para el resto de variables neonatales. Se consideró que un valor p<0,05 indicaba significación estadística y se utilizó el paquete estadístico SPSS versión20 (IBM, Armonk, Nueva York, NY, EE.UU.).

Se obtuvo el consentimiento por escrito de los padres, y el estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del hospital coordinador (número 1243).

Los 42 supervivientes, excepto 2, se evaluaron a una edad (mediana; p25-75) de 39,5; 38-42,3meses; 32 de ellos con los test Bayley-III y PPVT-3, 8 con los test WPPSI-III o WISC-IV y MABC-2, y 2 de ellos telefónicamente (fig. 1). Los 79 controles fueron evaluados con los test Bayley-III y PPVT-3, a una edad (mediana; p25-75) de 39; 37-41meses.

Diez de los 42 supervivientes con EHI moderada o grave (24%) presentaron evolución adversa (1/8 [12%] con EHI grave y 9/34 [26%]; p=0,655) (fig. 2 y tabla suplementaria 2), al igual que uno de los controles, que mostraba retraso del lenguaje.

Figura 2.

Características neuroevolutivas de la cohorte completa.

Paciente fallecido sexo masculino

Paciente vivo sexo masculino

Paciente fallecido sexo femenino

Paciente vivo sexo femenino

Pacientes sin seguimiento

Pacientes con evolución adversa

Pacientes sin evolución adversa

Pacientes con parálisis cerebral

Pacientes con trastorno motor mínimo

Test cognitivo patológico (Bayley-III cognitivo<85 y/o PPVT-3 <85 o WPPSI-III CIT<80 o WICS-IV CIT<80)

Test motor patológico (Bayley-III motor total <85 o MABC-2 ≤ p15)

Puntuaciones en rango clínico en una o varias áreas de CBCL (percentil> 97)

Normalidad en todos los test de desarrollo y de comportamiento

Paciente con hipoacusia severa no explicada por otra causa

* Paciente con EHI grave.

(0,36MB).

Tres de los 10 niños con evolución adversa tenían PC, con deambulación independiente todos ellos: 2 tenían una disfunción motora de grado GMFCS-I y el otro, GMFCS-II (tabla 1).

Otros tres niños con evolución adversa fueron diagnosticados de TMM. Además, mostraban retraso del desarrollo motor (2 pacientes) o del lenguaje (1 paciente), así como puntuaciones patológicas en alguna área afectivo-conductual (2 pacientes) (tabla 1).

De los 32 supervivientes que no cumplieron criterios de evolución adversa, 3 fueron diagnosticados de TMM (tabla 1). Ninguno de los controles tuvo TMM.

Las puntuaciones medias en los test de desarrollo fueron significativamente inferiores en los pacientes con EHI comparados con los controles (tabla 2).

Aunque la prevalencia global de problemas conductuales y emocionales en rango clínico (p>97) no fue estadísticamente diferente ente los niños con EHI y los controles, al analizar cada área individualmente se observó más introversión (p=0,04) en los pacientes con EHI. Además, al considerar las puntuaciones en rango límite (p93-p97), los pacientes con EHI presentaban más problemas de depresión y ansiedad que el grupo control (p<0,05) (tabla 2). Así mismo, los pacientes con EHI con evolución favorable, mostraron más problemas de depresión (8/30 [27%]) que los controles (6/77 [8%]; p=0,021) y mayores problemas de ansiedad (10/30 [33%]) que los controles (9/77 [12%]; p=0,008). No se encontraron diferencias en las variables de comportamiento de la cohorte con EHI, entre el grupo con evolución adversa y el grupo con evolución favorable (p=0,693), ni tampoco entre el grupo con TMM y sin TMM (p=1).

Se analizó si el seguimiento del grupo de 9 pacientes con EHI moderada sin HT se comportó diferente frente al grupo de 29 pacientes con EHI moderada enfriados, y no se encontraron diferencias ni en la evolución adversa (p=0,403) ni en el pronóstico desfavorable (p=0,388). Tampoco se identificaron diferencias en la evolución adversa cognitiva (p=1), ni en la presencia de PC o TMM (p=0,160), ni en la presencia de alteraciones en el comportamiento (p=0,372). Estos datos deben tomarse con precaución debido al número bajo de pacientes no enfriados.

La PLT en la RM y el producto SBxGB fueron significativamente mayores, tanto en los niños con TMM o TMM/PC en comparación con aquellos con evolución motora normal, así como en los niños fallecidos o con evolución adversa frente a los supervivientes con un neurodesarrollo normal (tablas 3 y 4).

La PLT mostró una buena capacidad para predecir TMM/PC (AUC: 0,8127) y resultado desfavorable (muerte o evolución adversa, AUC: 0,7191). La PLT ≥7 predijo muerte o evolución adversa con un VPP del 100%, mientras que la PLT <3 tuvo un VPN del 84%. Una PLT ≤5 tuvo un VPN del 89% para predecir la ausencia de trastorno motor.

No se encontraron correlaciones significativas entre las puntuaciones de los hallazgos de neuroimagen y los resultados en los dominios cognitivo o del lenguaje; sin embargo, a mayor puntuación en el producto SBxGB, menor puntuación en la escala motora del test de Bayley-III (rs=−0,465; p=0,014).

Se examinó el valor predictivo sobre la evolución neurológica de tres variables neonatales: la presencia de crisis neonatales clínicas y/o eléctricas, el trazado de aEEG patológico (bajo voltaje, brote supresión o plano) y la variable «alcanzar la temperatura diana después de las 3horas de vida». Los VPN se mostraron adecuados, por encima del 80% en la mayoría de los resultados (tabla suplementaria 3).