Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes de cero a 18 años de edad diagnosticados de infección aguda por SARS-CoV-2 o SIM-PedS ingresados entre el primero de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2021 en un hospital infantil terciario en España.

El diagnóstico de infección aguda se basó en la detección de ARN de SARS-CoV-2 por medio de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) en muestras de hisopado o aspirado nasofaríngeo (ANF) o saliva o en la detección de antígeno de SARS-CoV-2 en ANF, de acuerdo con el protocolo del centro en el momento del ingreso. El diagnóstico de SIM-PedS se realizó aplicando los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que además de antecedentes y hallazgos de laboratorio compatibles requiere evidencia de antecedente de infección por SARS-CoV-2 (confirmada por RT-PCR, prueba de antígenos o serología positiva con detección de anticuerpos contra la proteína S de SARS-CoV-2 (Abbott) o antecedente conocido de contacto con un paciente con COVID-1910.

Se excluyeron a los pacientes reingresados en menos de 90 días con RT-PCR positiva por el prolongado tiempo de excreción viral conocido para el virus, con excepción de los pacientes inmunocomprometidos reingresados con síntomas respiratorios y una prueba de antígenos positiva, que se consideraron casos de infección aguda16–18.

Es importante tener en cuenta que tanto los criterios para realizar pruebas de detección de SARS-CoV-2 como los métodos diagnósticos utilizados variaron considerablemente durante el periodo de estudio. Al principio de la pandemia, debido a la escasez de los tests, la prueba de RT-PCR solo se utilizaba en pacientes con sospecha de infección19,20. Desde junio de 2020, se llevó a cabo el cribado universal en todos los pacientes ingresados (incluyendo a los ingresados en la unidad de psiquiatría infantil y adolescente). Una vez se autorizaron las pruebas rápidas de antígenos (laboratorios Roche), se realizaron en pacientes mayores de un año con síntomas respiratorios de cinco a 10 días de evolución, utilizándose la prueba RT-PCR en el resto de los pacientes.

Se revisaron las historias clínicas de los pacientes seleccionados para obtener información sobre enfermedades subyacentes, el curso de la enfermedad, los hallazgos radiológicos, de laboratorio y microbiológicos, el tratamiento recibido y la evolución.

Los casos se clasificaron como: COVID-19 como motivo del ingreso (ingresos causados por COVID) y COVID-19 como infección en el momento del ingreso no relacionada con la hospitalización (ingresos no causados por COVID).

Los casos en los que el SARS-CoV-2 fue el motivo principal del ingreso (causa directa) o en los que se consideró que el paciente no habría necesitado ser ingresado de no haber sido por la infección (causa indirecta) se clasificaron como ingresos causados por COVID. Esto incluiría las infecciones respiratorias agudas (bronquiolitis, broncoespasmo, neumonía), el SIM-PedS, el ingreso para observación en pacientes con riesgo y los lactantes febriles con neutropenia en los que no se detectó ninguna otra infección. El fenotipo clínico de los pacientes con ingresos causados por COVID se comparó en distintos periodos basados en las variantes predominantes (> 50% de las muestras aleatorias) en nuestro entorno: variante silvestre o wild type (marzo 2020-enero 2021), alfa (febrero 2021-mayo 2021), delta (junio 2021-noviembre 2021) y ómicron (diciembre 2021-abril 2022)21,22. Hemos de resaltar que el periodo de estudio terminó el 31 de diciembre, justo al comenzar la ola de ómicron.

Por otro lado, los pacientes hospitalizados por otros motivos con resultados positivos en el cribado de SARS-CoV-2 al ingreso se consideraron ingresos no causados por COVID. Los casos inciertos se debatieron entre los investigadores hasta alcanzar un consenso.

Con respecto a las coinfecciones, en los niños de cero a cuatro años de edad con síntomas respiratorios se realizaron pruebas para la detección del virus respiratorio sincitial (VRS) e influenza A/B durante la temporada epidémica, además del cribado de SARS-CoV-2, en muestras de hisopado o ANF (ensayo Xpert® Xpress CoV-2/Flu/RSV plus-Respiratory [Cepheid, Sunnyvale, CA, USA] o Allplex™ SARS-CoV-2/FluA/FluB/RSV [Seegene Inc, Seoul, South Korea]). También se realizaron pruebas de RT-PCR para múltiples virus respiratorios (panel BIOFIRE Respiratory 2.1 plus [RP2.1 plus] [Biomerieux, Marcy l’Etoile, France] o panel QIAstat-Dx Respiratory SARS-CoV-2 [Qiagen, Hilden, Germany]) en muestras de ANF o aspirado traqueal, así como cultivos, en todos los pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) por complicaciones respiratorias y en determinados pacientes con comorbilidades respiratorias.

Se realizó hemocultivo en casos de sepsis o fiebre con empeoramiento del estado general.

En lo concerniente al tratamiento específico para el COVID-19 se debe tener en cuenta que las guías variaron considerablemente a lo largo del periodo bajo estudio.

Todos los pacientes de alto riesgo ingresados para observación, con diagnóstico de enfermedad respiratoria aguda o SIM-PedS o ingresados en la UCIP, permanecieron en seguimiento en consultas externas del hospital durante un mínimo de tres meses tras el ingreso. El resto de los pacientes fueron derivados al pediatra de atención primaria.

Se calcularon estadísticos descriptivos, expresando los resultados como media y rango intercuartílico (IQR) o como proporciones, según correspondiese. Las variables categóricas se compararon con las pruebas de X2 y f de Fisher, y los valores p inferiores a 0,05 se consideraron indicativos de diferencias estadísticamente significativas. Los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata, versión 15.1 (StataCorp LLC. Texas, USA).

El estudio se llevó a cabo en conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité ético institucional (PIC-90-22). Teniendo en cuenta el gran número de pacientes esperable en la muestra y la naturaleza no experimental del estudio, el comité aprobó la exención de consentimiento informado. Los datos de los pacientes se registraron en una base de datos localizada en una carpeta protegida en la intranet del hospital y fueron codificados por profesionales externos al grupo de investigación para salvaguardar la confidencialidad de los pacientes.

En el grupo de ingresos causados por COVID, 58 pacientes (39%) tenían una o más comorbilidades. Las más frecuentes fueron el asma, la obesidad, las enfermedades neurológicas, las enfermedades pulmonares y las inmunodeficiencias (tabla 1).

El diagnóstico más frecuente al alta fue la neumonía (23%), seguida de síndrome febril en lactante menor de tres meses (21%), SIM-PedS (18%) e ingreso para observación en pacientes de alto riesgo (13%) (tabla 1).

El SIM-PedS se observó con mayor frecuencia en la ola de la variante wild type de SARS-CoV-2, mientras que la enfermedad respiratoria aguda y otros diagnósticos (incluyendo las manifestaciones gastrointestinales) se observaron con mayor frecuencia en la ola de la variante delta (fig. 2). Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,012) (tabla 2).

Figura 2.

(2.1 y 2.2). Diagnóstico al alta en los ingresos causados por COVID, según el grupo de pacientes y la variante del virus.

De los 150 pacientes con ingresos causados por COVID, 24 (16%) tuvieron que ser ingresados en la UCIP: 13 (54%) con SIM-PedS por necesitar soporte vasoactivo, 10 (42%) con enfermedad respiratoria aguda por necesitar soporte respiratorio más agresivo y uno (4%) con encefalitis por requerir observación y monitorización estrictas.

El porcentaje de pacientes que requirieron ingreso en la UCIP fue del 20% (n=10) en el grupo con enfermedad respiratoria aguda y del 48% (n=13) en el grupo con SIM-PedS.

Se clasificaron 123 casos según el nivel de gravedad (excluyendo los 27 de SIM-PedS del total de 150 para evitar sesgos que pudieran llevar a sobreestimar la gravedad). Se clasificaron 83 casos (68%) como leves (sin necesidad de soporte respiratorio), 27 (22%) como moderados (necesidad de oxígeno de bajo flujo [OBF]), cuatro (3%) como graves (necesidad de oxígeno de alto flujo [OAF]) y nueve (7%) como críticos (necesidad de ventilación no invasiva [VNI] o ventilación mecánica [VM]).

El análisis por separado de los 49 pacientes con enfermedad respiratoria aguda reveló que 39 (79%) necesitaron algún tipo de soporte respiratorio, principalmente OBF (fig. 3). La gravedad de la enfermedad no varió significativamente entre los periodos correspondientes a las distintas variantes, aunque los cuatro pacientes con enfermedad respiratoria aguda durante la ola de ómicron solo recibieron OBF.

Figura 3.

Soporte respiratorio requerido por los pacientes con enfermedad respiratoria asociada a COVID según la variante del virus.

(0,1MB).

Ninguno de los pacientes en el estudio requirió oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).

La información sobre el tratamiento específico frente al COVID-19 se presenta en la tabla 3.

Los datos sobre la coinfección se presentan en la tabla 4. Se detectó coinfección bacteriana en tres casos y viral en otros seis casos; entre estos últimos, el patógeno detectado con mayor frecuencia fue rinovirus/enterovirus. Cinco pacientes (el 83% de aquellos con coinfección viral) necesitaron algún tipo de soporte respiratorio, y dos de ellos (33%) requirieron ingreso en la UCIP y VNI/VM. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la gravedad de la enfermedad (necesidad de soporte respiratorio o ingreso en la UCIP).

Dos pacientes fallecieron por patologías relacionadas con el COVID, ambos con múltiples comorbilidades. El primero era un niño de 12 años con leucemia linfoblástica aguda que había recibido tratamiento con terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) y con antecedente de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos complicado por enfermedad injerto contra huésped. El segundo era un niño de ocho años con antecedentes de prematuridad extrema, parálisis cerebral grave, epilepsia e infecciones respiratorias recurrentes.

Un paciente reportó síntomas persistentes de COVID-19 (COVID persistente o long COVID) durante el seguimiento. Era un adolescente de 14 años que había sido ingresado en la UCIP por SIM-PedS y describió fatiga y mareos que persistían a los seis meses del ingreso.

Tres pacientes desarrollaron secuelas a largo plazo: uno disfunción neurológica a largo plazo secundaria a encefalitis, y los otros dos aneurismas coronarios tras haber desarrollado SIM-PedS.

Por último, cabe mencionar que dos pacientes tuvieron antecedentes de infección previa por SARS-CoV-2, aunque había sido leve y no había requerido ingreso hospitalario.

En nuestro estudio, 78 (34%) pacientes fueron clasificados como ingresos no causados por COVID. La tabla 5 detalla los diagnósticos que motivaron sus ingresos. En la mayoría de estos pacientes, la infección por SARS-CoV-2 fue completamente asintomática y solo 26 (33%) fueron oligosintomáticos (síntomas catarrales leves). Ninguno requirió soporte respiratorio de ningún tipo.

De todos los pacientes pediátricos ingresados con infección por SARS-CoV-2 durante el periodo de estudio, el 34% no fueron hospitalizados a causa del COVID, ni directa ni indirectamente, lo que sugiere que es muy probable que la tasa de hospitalización por infección por SARS-CoV-2 en la población pediátrica se haya sobreestimado. Otros autores han analizado este aspecto anteriormente, como Kushner et al.14, en cuyo estudio se estimó que el 45% de los ingresos probablemente no habían sido causados por el SARS-CoV-2. Este porcentaje es ligeramente mayor que el encontrado en nuestro estudio.

Es importante desagregar y analizar estos dos grupos para definir correctamente el impacto de la enfermedad en la población pediátrica. Los casos considerados ingresos causados por COVID se clasificaron así porque la infección fue el motivo primario del ingreso, pero la mayoría de estos pacientes no desarrollaron COVID grave. Tal fue el caso, por ejemplo, de pacientes con sintomatología leve pero que tenían enfermedades subyacentes (pacientes de alto riesgo) ingresados para mantenerse en observación y recibir tratamiento preventivo con remdesivir o de lactantes febriles menores de tres meses en los que no se detectó ninguna infección aparte de la de SARS-CoV-2. Este último caso supone un reto para los facultativos tanto de Atención Primaria como de Urgencias, y se han propuesto algoritmos para mejorar la evaluación del riesgo de infección bacteriana en estos pacientes23.

Al contrario que en los adultos, solo un tercio de los ingresos causados por COVID en pacientes pediátricos fueron por enfermedad respiratoria aguda, en los que además revistió menor gravedad24-27. Cabe destacar que, en este subgrupo de pacientes, la neumonía fue el diagnóstico más frecuente al alta (34 pacientes; 23%), mientras que solo seis (4%) recibieron diagnóstico de bronquiolitis, seis (4%) de broncoespasmo y otros tres (2%) de bronconeumonía al alta. Esto corrobora los hallazgos de estudios previos sobre la incidencia extremadamente baja de bronquiolitis en lactantes con infección por SARS-CoV-21,28. La neumonía fue más frecuente en los adolescentes, como ya se había descrito previamente tanto en la literatura científica como en una revisión de casos realizada en nuestro hospital29.

En nuestro estudio, el SIM-PedS fue una causa importante de ingreso relacionado con el COVID, una presentación de la enfermedad que, a pesar de no ser aguda, se asocia con la mayor gravedad y morbilidad en la población pediátrica11,12,30. El porcentaje de pacientes que requirió ingreso en la UCIP fue superior en aquellos con SIM-PedS en comparación con los que tenían enfermedad respiratoria aguda. Estos resultados fueron consistentes con los descritos en la cohorte española descrita por el grupo de trabajo EPICO de la Asociación Española de Pediatría (AEP)9.

La tasa de letalidad fue del 4% en los pacientes con enfermedad respiratoria aguda y del 0,9% respecto a todos los pacientes del estudio, resultados similares a los descritos en la literatura2,4,31. La presencia de comorbilidades subyacentes se relaciona directamente con un aumento en la mortalidad en pacientes pediátricos32. En nuestro estudio, los dos pacientes que fallecieron por COVID-19 tenían comorbilidades graves.

En nuestro estudio, como ya se ha descrito previamente22,33, el SIM-PedS fue más frecuente durante el periodo en el que predominaba la variante wild-type del virus, mientras que la enfermedad respiratoria aguda y otras presentaciones (incluyendo la sintomatología gastrointestinal) fueron más frecuentes durante la ola de delta, diferencias que fueron estadísticamente significativas.

En cuanto a la gravedad, múltiples estudios sugieren que la variante ómicron se asocia a una evolución más leve24,34. En nuestro estudio no se encontraron diferencias significativas en la gravedad entre los distintos periodos, probablemente debido al reducido número de pacientes incluidos durante la ola de ómicron.

En cualquier caso, los resultados obtenidos son similares a los de estudios previos13,14,31, lo que indica que pueden ser representativos del impacto real del SARS-CoV-2 en la población pediátrica de los países occidentales.

En lo concerniente a los dos pacientes en los que se produjo reinfección, cabe suponer (aunque no se pudo demostrar de manera concluyente en el estudio) que cada variante de SARS-CoV-2 se asocia a un nivel distinto de gravedad y, además, que la inmunidad resultante de la infección no garantiza una protección al 100% frente a la reinfección, que además podría ser más grave.

En el presente estudio, la coinfección con VRS fue poco común. En un estudio retrospectivo realizado en 32 lactantes menores de 24 meses ingresados con compromiso respiratorio por COVID-19 se encontró que el 18,7% tenían coinfección por VRS35. Nosotros encontramos una incidencia muy inferior de coinfección, aunque es posible que se infraestimara la incidencia real porque la prueba no se realizó en todos los pacientes. Aun así, es probable que la coinfección por SARS-CoV-2 y VRS fuera infrecuente. A este respecto, también se ha descrito que la pandemia de COVID-19 ha afectado a la epidemiología de la bronquiolitis aguda, con una disminución considerable en la incidencia de bronquiolitis causada por el VRS en comparación con años anteriores36. Sería interesante analizar los cambios epidemiológicos en todas las enfermedades respiratorias que requieren ingreso hospitalario, comparando lo observado durante la pandemia con los años precedentes.