Estudio observacional prospectivo realizado en una UCIN y UCMN catalogada como centro de referencia IIIB entre marzo de 2018 y diciembre de 2019.

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  Casos de sospecha clínica de exposición prenatal a drogas de abuso por presentar factores sociosanitarios y epidemiológicos de riesgo (madres con antecedentes o sospecha de consumo activo de drogas de abuso, embarazo no controlado o con control insuficiente, y/o adolescentes).

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  Casos de sospecha por la clínica (hipertonía, irritabilidad, llanto exagerado, temblores, reflejos tendinosos o crecimiento intrauterino restringido [CIR] injustificado) y por el entorno.

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  Casos sin criterios de sospecha clínica ni por su entorno de exposición prenatal a drogas de abuso, y cuyas madres aceptaron participar en el estudio mediante un consentimiento informado.

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  Neonatos que presentaron síndrome de aspiración meconial, perforación intestinal intraútero, retraso de evacuación de meconio, deposiciones melénicas, asfixia grave o éxitus.

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  Neonatos sin sospecha de exposición prenatal a drogas de abuso que ingresaron en días no laborables o en períodos vacacionales o a los que no se les pudo recoger meconio.

Se registraron las características clínicas de los neonatos al nacimiento y al alta, y la información de los diagnósticos, manejo y evolución durante su ingreso.

El consumo de drogas de abuso se determinó mediante el análisis de meconio recogido dentro de las primeras 24 h de vida. La detección de drogas se realizó inmediatamente y se almacenó una alícuota a -20°C para la detección posterior de etanol. En el grupo de pacientes con sospecha se realizó el análisis de drogas de abuso en orina y en cabello neonatal cuando no había muestra de meconio disponible.

El meconio se analizó mediante la estrategia de cribado más confirmación. El inmunoanálisis DRI® (Abbott Laboratories Inc., IL, EE. UU.) se utilizó para el cribado de cannabinoides, cocaína, opiáceos, metadona, anfetaminas y éxtasis15,16. Las muestras positivas se confirmaron por cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS)15,17,18. El análisis de drogas de abuso en orina se realizó siguiendo la misma estrategia19-21. El análisis de drogas de abuso en pelo se realizó directamente por GC-MS19,22,23.

El etilglucurónido (ETG) se utilizó como biomarcador de la exposición prenatal a alcohol. Se analizó en muestras de meconio mediante cromatografía líquida de ultra-alta resolución acoplada a espectrometría de masas en tándem (UPLC-MS/MS), con límites de detección y cuantificación de 0,5 ng/g y 5 ng/g, respectivamente24. El punto de corte para considerar ETG positivo fue de 30 ng/g de meconio25. En muestras de pelo el análisis de ETG se realizó utilizando un método previamente validado con un límite de cuantificación de 3 pg/mg y un punto de corte de > 7 pg/mg26.

Los datos obtenidos de cada neonato y los resultados toxicológicos se registraron en una hoja de cálculo Excel 10 de Microsoft Office®. Las características clínicas, de manejo y evolución de neonatos con resultados toxicológicos negativos se compararon con: a) el grupo toxicológico positivo para alguna droga de abuso, b) con los grupos positivos para un único tóxico y c) con el grupo positivo para más de una droga. Además, se compararon entre sí los perfiles asociados a la exposición neonatal a cannabis, alcohol o cocaína. Esta misma comparación se realizó con el grupo de neonatos con edad gestacional superior a 34 semanas.

Los valores se expresaron como media (±), desviación estándar, mediana (rango intercuartílico) o frecuencia (porcentaje). Las comparaciones se realizaron mediante análisis ANOVA unidireccional y la prueba t de muestras independientes o la prueba U de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney para variables continuas, y χ2 o Fisher prueba exacta para variables categóricas. Un valor p de dos colas < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

La regresión logística binaria (RLB) univariante y multivariante se utilizó para identificar los factores de riesgo independientes de los neonatos asociados a tener una toxicología positiva utilizando como referencia aquellos con toxicología negativa (odds ratio = 1). Inicialmente se introdujeron en el modelo las características del neonato al nacimiento y los motivos de ingreso en UCIN con una p < 0,1 (tablas 1-4), excepto el motivo de ingreso «consumo de tóxicos». El modelo multivariante se construyó incluyendo de forma manual, paso a paso, hasta obtener el modelo final. Los valores de corte óptimos de las variables cuantitativas asociadas a toxicología positiva fueron determinados por curvas ROC y el índice máximo de Youden (J), definido como: sensibilidad + especificidad -1. A partir del modelo final por RLB de las variables independientes asociadas a toxicología positiva, se calculó la probabilidad para cada paciente y, a partir de estos valores de probabilidades, se determinó el área bajo la curva (ABC) de la curva ROC para evaluar el modelo final.

Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 23.0® (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.).

Se incluyeron 372 (41,6%) de los 895 neonatos ingresados en la UCIN y UCMN durante el periodo de estudio. En función de la edad gestacional al ingreso, se incluyeron: 225 (60,5%) mayores de 34 semanas de gestación (SG), 136 (36,4%) entre 28-34 SG y 11 (3,0%) menores de 28 SG. En 49 (13,2%) casos se detectó exposición a drogas de abuso, de los cuales 39 (79,6%) fueron mayores de 34 SG. Por este motivo también se realizó el análisis estadístico en este subgrupo de neonatos.

En 41 (83,7%) casos se detectó una sola droga: 24 (58,5%) cannabis, 11 (26,8%) ETG y en seis (14,6%) cocaína. En ocho (16,3%) casos se detectó más de una droga.

De los 64 (17,2%) casos con sospecha clínica, 36 (56,6%) fueron positivos, mientras que de los 308 (82,8%) casos sin sospecha clínica, 13 (4,2%) fueron positivos. En los casos con sospecha de exposición se obtuvo muestra de orina en 55 (85,9%). En 22 (40%) de estas muestras se detectaron drogas. Se recogió muestra de pelo en 12 casos con sospecha, de los cuales 11 (91,7%) fueron positivos a tóxicos.

Factores de riesgo independientes asociados a presentar un análisis toxicológico positivo

El modelo final indicó que, de todos los neonatos ingresados, los factores de riesgo independientes asociados a presentar un análisis toxicológico positivo fueron (odds ratio [IC 95%]): motivo de ingreso distinto a prematuridad (5,52 [2,55-1,93]), Apgar al minuto 1 mayor a 7,5 (3,28 [1,50-7,21]) y percentil de longitud menor a 33 (1,95 [1,05-3,60]) (fig. 1). En los neonatos mayores a 34 SG, los factores de riesgo fueron: motivo de ingreso debido a distocia social/embarazo no controlado (4,47 [1,03-19,29]), un test de Apgar al minuto 1 mayor a 7,5 (3,38 [1,33-8,54]) y un percentil de longitud al nacimiento menor a 33 (2,14 [1,04-3,40]) (fig. 2).

Figura 1.

[vs1] Regresión binaria logística de los factores de riesgo asociados a toxicología positiva de todos los neonatos ingresados en UCIN y UCMN. Forest plot (A) y curva ROC (B) del modelo multivariante obtenido. En la tabla se indican las odds ratio (OR) crudas y ajustadas con sus intervalos de confianza entre paréntesis. Los valores de punto corte óptimos fueron determinados por el índice máximo de Youden (J), definido como (sensibilidad + especificidad -1). La comparación de las frecuencias esperadas y observadas se realizó por la prueba de bondad de ajuste Hosmer-Lemeshow (p = 0,969) y por su curva ROC y su área bajo la curva (ABC), indicando un buen ajuste para el modelo.

(0,1MB).

Figura 2.

[vs2] Regresión binaria logística de los factores de riesgo asociados a toxicología positiva de de los neonatos mayores a 34 SG ingresados en UCIN y UCMN. Forest plot (A) y curva ROC (B) del modelo multivariante obtenido. En la tabla se indican las odds ratio (OR) crudas y ajustadas con sus intervalos de confianza entre paréntesis. Los valores de punto corte óptimos fueron determinados por el índice máximo de Youden (J), definido como (sensibilidad + especificidad -1). La comparación de las frecuencias esperadas y observadas se realizó por la prueba de bondad de ajuste Hosmer-Lemeshow (p = 0,983) y por su curva ROC y su área bajo la curva (ABC), indicando un buen ajuste para el modelo.

(0,1MB).

Las consecuencias en el neonato de la exposición a drogas de abuso durante el embarazo son multifactoriales (tipo de droga, momento del consumo, duración, dosis, vía de administración, estado nutricional, psicopatología materna y falta de atención prenatal)6,7.

El análisis de los parámetros somatométricos reveló que los neonatos expuestos a drogas de abuso presentaron percentiles inferiores en diferentes parámetros, con diferencias muy marcadas en los expuestos a cannabis. Aunque el cannabis se ha asociado a unas peores características somatométricas27,28, en otros estudios no se pudo demostrar esta relación4,13,29.

Está demostrado que los fetos con CIR presentan un mayor riesgo de complicaciones perinatales y complicaciones neonatales inmediatas. El desarrollo neurológico también debe ser monitorizado, principalmente en los primeros años de vida, para diagnosticar precozmente retrasos de desarrollo y para el tratamiento precoz de los mismos. Se conoce que la exposición a condiciones ambientales desfavorables, en un periodo relativo pero crítico, perjudica la interrelación entre los sistemas endocrinos, metabólicos y mecanismos de homeostasis cardiovascular. La problemática que presenta la restricción del crecimiento fetal es la dificultad de disponer de un diagnóstico cierto30.

Los resultados de este estudio podrían servir para ampliar el diagnóstico diferencial y las posibles causas de las alteraciones somatométricas en neonatos, incluyendo entre ellas la exposición a drogas de abuso.

Además, nuestros resultados podrían usarse con el propósito de diseñar estrategias preventivas y políticas destinadas a evitar y detectar la exposición prenatal a drogas de abuso31,32.

Los motivos de ingreso asociados a sospecha de exposición a drogas de abuso fueron, como se esperaba, más frecuentes en los neonatos expuestos, a excepción del grupo de neonatos expuestos a alcohol, en concordancia con el hecho de que el alcohol es la droga más detectada en casos sin sospecha.

En tres de cada cuatro neonatos en los que se detectó alguna droga hubo sospecha clínica previa, mientras que en uno de cada cuatro casos positivos no hubo sospecha. Por tanto, la sospecha clínica tiene un rendimiento diagnóstico elevado. Sin embargo, se precisan futuros estudios para confirmar estos datos.

Otros estudios sí han comparado el grado de concordancia entre la autodeclaración materna y la confirmación toxicológica4,11,13,31.

En paralelo al aumento de los casos de dependencia a opioides que se ha producido en el mundo en la última década, también han aumentado los casos de síndrome de abstinencia neonatal (NAS)1,3. Aunque en España el problema no ha alcanzado las dimensiones de los EEUU, en donde los casos de NAS se multiplicaron por cinco en una década1, en nuestro estudio este síndrome se diagnosticó en los dos casos en los que se detectaron opiáceos. Se han observado síntomas similares al NAS en neonatos expuestos a marihuana y a cocaína6,27,33. La exposición a etanol no se ha asociado a síndrome de abstinencia, en concordancia con nuestros resultados6.

No existen datos concluyentes sobre la teratogenicidad del cannabis, la cocaína o los opiáceos6,27. Hemos documentado una posible asociación entre la exposición a más de una droga de abuso y malformaciones genitourinarias, de la que no hemos encontrado evidencias previas.

El FAS y el FDAS pueden manifestarse con malformaciones faciales y del sistema nervioso central (SNC)8. Hallamos malformaciones en el SNS en dos neonatos expuestos a alcohol, uno de ellos además con malformaciones faciales. En ningún caso existió sospecha de exposición y en uno la detección de ETG permitió el diagnóstico de FAS. En nuestra UCIN ya se había confirmado un caso de FAS5.

En términos de manejo clínico, debido al riesgo asociado a la exposición prenatal a drogas de abuso, los neonatos con sospecha fueron ingresados para una mayor vigilancia. Por este motivo necesitaron menos intervenciones (surfactante, VMNI, nutrición parenteral, SNG) en comparación con los prematuros no expuestos de una unidad de tercer nivel y probablemente también debido a su mayor edad gestacional. Además, generalmente no presentaron las complicaciones médicas asociadas a los ingresados en la UCIN y UCMN por otras razones.

La LM está contraindicada en caso de consumo de drogas de abuso6,27, como mínimo hasta que los resultados toxicológicos maternos sean negativos. Por esta razón, los neonatos expuestos presentaron una baja frecuencia de LM.

Desde un punto de vista clínico, un motivo de ingreso distinto a la prematuridad, un percentil de longitud al nacimiento menor a 33, o la distocia social/embarazo no controlado en el caso de neonatos mayores a 34 SG son factores de riesgo útiles para detectar casos de exposición prenatal a drogas de abuso y reforzar la sospecha clínica en el caso de que exista.

Un test de Apgar al minuto 1 mayor a 7,5 como un factor de riesgo independiente podría justificarse debido a que los neonatos no expuestos a drogas de abuso que ingresaron en las UCIN y UCMN presentaron patologías más severas y un mayor grado de prematuridad que los expuestos.

En nuestro estudio el uso de matrices biológicas neonatales alternativas ha sido esencial para confirmar el consumo de drogas de abuso en los casos con sospecha. Tradicionalmente, la orina ha sido la muestra utilizada para detectar el consumo de drogas durante el embarazo3. Sin embargo, en los neonatos con sospecha incluidos en nuestro estudio, en nueve (14,1%) casos no se pudo obtener muestra de orina y en 11 (33,3%) de los casos positivos en los que pudo obtenerse fue negativa. Se analizó cabello en cuatro (6,3%) neonatos con muestra de meconio no disponible o insuficiente para el análisis y en ocho (12,5%) neonatos para confirmar los resultados.

Nuestro trabajo presenta algunas limitaciones. 1) Los resultados de exposición a alcohol no estuvieron disponibles durante el ingreso, lo que imposibilitó la toma de decisiones clínicas inmediatas. 2) No se ha incluido un grupo control de neonatos sanos lo que podría suponer un sesgo a la hora de evaluar variables como el test de Apgar, tiempo de hospitalización o requerimientos como VMNI, entre otros. Sin embargo, es conocida la limitación de conseguir una muestra suficiente con este tipo de participantes. 3) No se incluyeron biomarcadores de exposición al tabaco. 4) El análisis en meconio puede detectar solo el consumo durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

En conclusión, existen alteraciones somatométricas y factores de riesgo asociados a la exposición a drogas de abuso que pueden ayudar a detectar precozmente a los neonatos expuestos y a reforzar la sospecha clínica en el caso de que ésta ya exista. Además, las alteraciones somatométricas pueden servir para ampliar el diagnóstico diferencial de estas alteraciones y el estudio de sus causas. La detección de drogas de abuso durante el proceso asistencial permitió realizar un manejo clínico más preciso, retirar la LM si el consumo de la madre continuaba e iniciar intervenciones sociales y seguimiento familiar.