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mucosas&#44; etc&#46;&#41;&#44; el &#171;antagonismo bacteriano&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus</span> spp&#46; y bifidobacterias&#41;&#44; las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas con el complejo NADPH oxidasa y la cadena oxidativa&#44; que consiguen la destrucci&#243;n de los microorganismos&#44; y las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno que act&#250;an como mediadoras entre la inmunidad innata y adaptativa&#46; Son especialmente importantes las v&#237;as mediadas por los <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like receptors</span> &#40;TLR&#41;&#44; sobre todo TLR-2&#44; TLR-4 y TLR-9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que forman parte de una cascada de se&#241;alizaci&#243;n intracelular con la consiguiente producci&#243;n de una serie de citocinas y la activaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">naive</span> en linfocitos T colaboradores &#40;Th&#41; CD4 y CD8 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta respuesta inmunol&#243;gica va encaminada a impedir la invasi&#243;n de los tejidos mediante&#44; entre otros mecanismos&#44; el reclutamiento en las zonas de infecci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un segundo paso&#44; se desarrolla la inmunidad adaptativa con la respuesta Th espec&#237;fica &#40;Th1-Th2&#41; y la producci&#243;n de citocinas como interleucina 10 &#40;IL-10&#41; e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; que a su vez estimulan de nuevo a las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas y a los linfocitos B productores de inmunoglobulinas&#44; determinando la neutralizaci&#243;n de los microorganismos&#44; la activaci&#243;n del complemento y su opsonizaci&#243;n y fagocitosis con la consiguiente resistencia a la infecci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">IFI&#58; respuesta inmune y factores predisponentes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales defectos inmunol&#243;gicos que predisponen de manera global a la IFI son la ruptura de la inmunidad de barrera&#44; la neutropenia o disfunci&#243;n neutrof&#237;lica y la inmunodeficiencia de tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos del sistema inmunol&#243;gico implicados en la respuesta frente a la infecci&#243;n f&#250;ngica est&#225;n bien definidos en la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans</span> y zigomicetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunol&#243;gica frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales componentes de esta respuesta frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46; son&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macr&#243;fagos alveolares&#58; fagocitosis de las conidias de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> inhaladas &#40;evitando que se formen las hifas&#41; produci&#233;ndose luego su destrucci&#243;n mediante la cadena oxidativa &#40;NADPH oxidasa&#41; y otros mecanismos no oxidativos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n del complemento &#40;v&#237;a de la lectina&#41;&#44; gracias a la lectina fijadora de manosa &#40;MBL&#41; induciendo la formaci&#243;n de C3b que se une al microorganismo y sirve de opsonina para favorecer su fagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n de los TLR &#40;superficie de macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41; capaces de reconocer fragmentos de ciertos microorganismos desencadenando cada receptor una se&#241;alizaci&#243;n diferente&#59; as&#237; TLR-4 reconoce a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> en forma de conidia originando la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias &#40;TNF-&#945;&#8230;&#41;&#44; y TLR-2 reconoce a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> en forma de hifa desencadenando la producci&#243;n de IL-10&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respuesta celular Th1 desencadenada por parte de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas liberando citocinas protectoras contra la infecci&#243;n y mol&#233;culas se&#241;alizadoras proinflamatorias como el factor estimulante de colonias granuloc&#237;ticas &#40;G-CSF&#41; y sobre todo el IFN-&#947;&#44; que estimula&#44; a su vez&#44; la actividad antif&#250;ngica de monocitos y neutr&#243;filos&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor m&#225;s importante que contribuye a la germinaci&#243;n de la conidia y la ulterior formaci&#243;n de hifas &#40;forma invasiva&#41; es la alteraci&#243;n cuantitativa o cualitativa de las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas &#40;tratamiento con corticoides&#44; neutropenia&#44; enfermedad granulomatosa cr&#243;nica&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunol&#243;gica frente a <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las especies de <span class="elsevierStyleItalic">Candida&#44;</span> particularmente <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>&#44; colonizan el tracto gastrointestinal&#44; el aparato respiratorio&#44; la vagina y la piel&#46; La transici&#243;n de la colonizaci&#243;n a la infecci&#243;n depende de factores del hu&#233;sped y del propio microorganismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales componentes de la respuesta inmunol&#243;gica frente a <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46; son&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunidad innata &#40;neutr&#243;filos&#44; monocitos&#41; con el reconocimiento de las levaduras&#44; hifas y pseudohifas por una serie de receptores &#40;TLR&#44; beta-glucanos&#41; desencadenando una respuesta que lleva a la destrucci&#243;n de los microorganismos por mecanismos oxidativos y no oxidativos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n del complemento por las v&#237;as cl&#225;sica&#44; alterna y de la lectina &#40;gracias a la prote&#237;na MBL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; facilitando la fagocitosis del microorganismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fagocitosis de las esporas por parte de c&#233;lulas dendr&#237;ticas que inducen una respuesta celular Th1&#59; las hifas desencadenan una respuesta de los linfocitos Th2&#46; Las c&#233;lulas NK inducen la actividad &#171;anti-candida&#187; en los fagocitos&#44; mediante la s&#237;ntesis de IFN-&#947;&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores predisponentes m&#225;s importantes a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46; son&#58; edades extremas de la vida&#44; diabetes mellitus&#44; carencias nutricionales&#44; uso prolongado de antibi&#243;ticos e inmunosupresi&#243;n&#44; sobre todo de tipo celular&#46; La inmunidad celular es el mecanismo m&#225;s importante para prevenir la candidiasis a nivel gastrointestinal&#59; as&#237;&#44; por ejemplo&#44; en los pacientes con infecci&#243;n por VIH la aparici&#243;n de candidiasis orofar&#237;ngea se correlaciona con cifras bajas de linfocitos T CD4&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunol&#243;gica frente a <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera exposici&#243;n a este microorganismo suele producirse tras la inhalaci&#243;n de part&#237;culas aerosolizadas y a su llegada al par&#233;nquima pulmonar&#44; en el paciente inmunocompetente son &#171;eliminadas&#187; formando granulomas donde pueden persistir en forma latente durante mucho tiempo&#46; En el paciente inmunodeprimido se producir&#237;a una neumonitis con posterior diseminaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los componentes de la respuesta inmune frente a <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; neoformans</span> son&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas que eliminan directamente el microorganismo y desencadenan la respuesta linfocitaria espec&#237;fica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconocimiento del microorganismo mediante diferentes receptores &#40;CD14&#44; CD18&#44; TLR-2&#44; TLR-4&#44; TLR-MyD88&#41; y presentaci&#243;n a macr&#243;fagos que liberan citocinas proinflamatorias como IL-1 que&#44; a su vez&#44; regulan la activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de los linfocitos T participantes en el aclaramiento pulmonar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respuesta linfocitaria Th1 a trav&#233;s de IL-12 e IFN-&#947;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eliminaci&#243;n mediante una reacci&#243;n oxidativa como no oxidativa por parte de los neutr&#243;filos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n del complemento &#40;v&#237;a alterna&#41; con el dep&#243;sito de C3 en la c&#225;psula f&#250;ngica facilitando su adhesi&#243;n a receptores del complemento y su posterior eliminaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> los anticuerpos disminuyen la cantidad de c&#225;psula f&#250;ngica circulante inhibiendo su formaci&#243;n y favoreciendo su aclaraci&#243;n&#44; pero su papel real es discutido&#46;</p></li></ul></p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunol&#243;gica frente a zigomicetos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los g&#233;neros m&#225;s frecuentes que ocasionan infecci&#243;n en el ser humano son <span class="elsevierStyleItalic">Mucor&#44; Rhizopus&#44; Absidia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rhizomucor</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos inmunes implicados se resumen en&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fagocitosis por parte de los macr&#243;fagos del epitelio broncoalveolar para evitar la germinaci&#243;n de las esporas con la posterior destrucci&#243;n de las mismas mediante reducci&#243;n oxidativa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento e inducci&#243;n de la quimiotaxis de los neutr&#243;filos&#46;</p></li></ul></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento basado en la respuesta inmunol&#243;gica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atendiendo a su nivel y mecanismo de actuaci&#243;n&#44; el tratamiento de la IFI se basa en 2 grupos de agentes terap&#233;uticos&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agentes inmunomoduladores&#58; act&#250;an reactivando-estimulando las propias defensas del hu&#233;sped&#46; Dentro de este grupo encontramos las vacunas&#44; la terapia basada en citocinas y la transferencia de linfocitos T entre otras&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agentes inmunoterape&#250;ticos o inmunoterapia&#58; act&#250;an directamente contra el agente pat&#243;geno&#46; Dentro de este grupo encontramos la transfusi&#243;n de granulocitos&#44; los anticuerpos monoclonales y las inmunoglobulinas&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento inmunomodulador</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transfusi&#243;n de c&#233;lulas T</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferenciaci&#243;n de los linfocitos T colaboradores en Th1 tras la presentaci&#243;n del ant&#237;geno&#44; da lugar a la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;IFN-&#947;&#44; IL-6 e IL-12&#41; que son esenciales para la protecci&#243;n antif&#250;ngica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; De aqu&#237; que la inmunomodulaci&#243;n mediante transfusi&#243;n de c&#233;lulas T activadas frente a determinados ant&#237;genos f&#250;ngicos prometa ser una opci&#243;n en pacientes inmunocomprometidos&#46; En la actualidad se han conseguido cultivos de c&#233;lulas Th1 activas sensibilizadas frente a ant&#237;genos de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requieren m&#225;s estudios que permitan establecer&#44; entre otras cosas&#44; que subpoblaci&#243;n de pacientes podr&#237;a beneficiarse de estas terapias&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transfusi&#243;n de c&#233;lulas dendr&#237;ticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones recientes sugieren que la transferencia de c&#233;lulas dendr&#237;ticas correctamente activadas mediante ant&#237;genos f&#250;ngicos a pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos podr&#237;a convertirse en una estrategia terap&#233;utica &#250;til en el tratamiento antif&#250;ngico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Este procedimiento se encuentra en fase experimental y se necesitan m&#225;s estudios antes de su uso en ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cloroquina&#47;mefloquina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cloroquina&#58; este f&#225;rmaco usado contra la malaria tiene tambi&#233;n propiedades antif&#250;ngicas&#44; debido a su capacidad de modificar la funci&#243;n macrof&#225;gica frente a los hongos&#46; En modelos animales es efectiva frente a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; capsulatum</span>&#44; limitando la disponibilidad de hierro dentro de los macr&#243;fagos y promoviendo la lisis del hongo&#44; y frente a <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; neoformans</span> inhibiendo su crecimiento intracelular a trav&#233;s de cambios en el pH de los lisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Se desconocen muchos aspectos acerca de su posible uso en humanos&#44; como la dosis a utilizar y sus posibles efectos adversos&#46; Recientes trabajos muestran que la mefloquina tambi&#233;n podr&#237;a tener utilidad antif&#250;ngica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores estimuladores de colonias &#40;GM-CSF&#44; G-CSF&#41; e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante la activaci&#243;n de la fagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; ciertas citocinas como los factores estimuladores de colonias &#40;GM-CSF&#44; G-CSF&#41; y el IFN-&#947; &#40;potente estimulador de la actividad bactericida de estas c&#233;lulas&#41;&#44; han demostrando su efectividad antiinfecciosa en series de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y en trabajos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de eficacia acerca de su uso en la IFI est&#225;n limitados a series de pocos pacientes y a casos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> por lo que no se pueden establecer unas indicaciones de tratamiento con evidencia cient&#237;fica &#40;punto 4&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 12 &#40;IL-12&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-12 parece esencial en el desarrollo de una correcta respuesta Th1 contra las infecciones f&#250;ngicas gracias a su inducci&#243;n en la producci&#243;n de IFN-&#947; e IL-18&#46; Hay diversos estudios sobre la administraci&#243;n de esta citocina en pacientes VIH con respuesta variable en cuanto al aumento en la concentraci&#243;n de IFN-&#947;&#44; de c&#233;lulas NK y de linfocitos CD8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que esta citocina es un potente estimulador inmunol&#243;gico&#44; que puede presentar importantes efectos adversos y&#44; por tanto&#44; debe valorarse individualmente su uso&#46; Falta evidencia cient&#237;fica para dar recomendaciones sobre su uso&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el incremento de las infecciones f&#250;ngicas y el lento desarrollo de nuevos f&#225;rmacos antif&#250;ngicos eficaces&#44; han renovado el inter&#233;s en la b&#250;squeda de vacunas contra hongos pat&#243;genos&#46; El mejor conocimiento de la respuesta inmune&#44; la prote&#243;mica&#44; la secuenciaci&#243;n del genoma y la mejor&#237;a en la selecci&#243;n de adyuvantes&#44; constituyen los pilares necesarios en el desarrollo de vacunas f&#250;ngicas que puedan utilizarse posteriormente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n diana es amplia&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes candidatos a trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#58; antes o despu&#233;s del injerto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes candidatos a trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#58; inmunizaci&#243;n previa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes diagnosticados de leucemia aguda mieloide o tumores s&#243;lidos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal&#44; previamente a la utilizaci&#243;n de agentes inmunosupresores &#40;corticoesteroides&#41; y anticuerpos anti-TNF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca&#44; digestiva y&#47;o pacientes cr&#237;ticos&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; las estrategias de inmunizaci&#243;n activa&#44; muy &#250;tiles en la poblaci&#243;n inmunocompetente&#44; no parecen ser las m&#225;s adecuadas en estos grupos de riesgo&#44; por el estado de inmunosupresi&#243;n subyacente&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; todav&#237;a no existe ninguna vacuna antif&#250;ngica aprobada o en fase de ensayo cl&#237;nico avanzado para la inmunizaci&#243;n activa en humanos&#44; aunque existen 2 formulaciones de vacunas que son objeto de ensayos cl&#237;nicos&#58; el primero&#44; frente a la candidiasis vulvovaginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;ensayo fase II&#41; y el segundo frente a la criptococosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;toxoide tet&#225;nicoconjugado y glucoronoxilomanano&#41;&#44; precisando de mayores datos sobre inmunogenicidad&#44; toxicidad y eficacia para su validaci&#243;n&#46; Existen modelos experimentales para el desarrollo de una vacuna frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores de transferencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los factores de transferencia &#40;&#171;mol&#233;culas mensajeras del sistema inmune&#187;&#41; como terapia antif&#250;ngica es controvertido&#44; pero existen varios trabajos en la literatura m&#233;dica que avalan su utilidad en infecciones f&#250;ngicas refractarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no existe una evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar su utilizaci&#243;n&#44; precis&#225;ndose m&#225;s estudios que confirmen su utilidad&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunoterapia</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transfusi&#243;n de granulocitos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya en los a&#241;os 70&#44; al observarse la asociaci&#243;n entre neutropenia e infecci&#243;n f&#250;ngica grave&#44; se consider&#243; la transfusi&#243;n de granulocitos como una estrategia l&#243;gica en la lucha frente a estas infecciones en pacientes inmunocomprometidos&#46; Los escasos &#233;xitos obtenidos&#44; la aparici&#243;n de efectos secundarios graves &#40;reacciones al&#233;rgicas y aloinmunizaci&#243;n&#41;&#44; la escasez de donantes y el desarrollo de nuevos antif&#250;ngicos&#44; llevaron al abandono de esta t&#233;cnica&#46; En la actualidad asistimos a un creciente inter&#233;s por el uso de este tratamiento debido a las mejoras en las t&#233;cnicas de recolecci&#243;n y el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos en donantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; lo que parece mejorar de forma clara la eficacia de la transfusi&#243;n&#46; La metodolog&#237;a del tratamiento es compleja y consiste en&#58; <ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Preparaci&#243;n del donante&#58; la administraci&#243;n de G-CSF en donantes de granulocitos aumenta el n&#250;mero de estas c&#233;lulas en sangre perif&#233;rica&#44; obteni&#233;ndose preparados m&#225;s ricos&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que los granulocitos de donantes estimulados tienen mayor capacidad antimicrobiana y antif&#250;ngica&#58; mejor&#237;a de la adherencia celular&#44; fagocitosis y citotoxicidad mediada por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los estudios se usan dosis de G-CSF de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mcg&#47;kg&#47;d&#44; asociado o no a la administraci&#243;n de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dosis&#58; no hay consenso con respecto a la dosis m&#237;nima efectiva de granulocitos a transfundir&#44; aunque se sabe que cuanto mayor es el n&#250;mero de c&#233;lulas transfundidas mejor es la respuesta en el receptor&#46; La OMS recomienda transfundir preparados con una celularidad m&#237;nima de 3&#215;10<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#47;kg de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efectos secundarios&#58; se han detectado reacciones febriles&#44; aloinmunizaci&#243;n HLA&#44; y disfunci&#243;n pulmonar manifestada en forma de hipoxia y aparici&#243;n de infiltrados pulmonares &#40;&#171;Transfusion-related acute lung injury&#187; o &#171;TRALI&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El da&#241;o pulmonar parece m&#225;s frecuente en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento con anfotericina B&#44; por lo que se recomienda que ambas infusiones se administren separadas al menos 4&#8211;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Indicaciones de tratamiento&#58; l&#233;ase el punto 4&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calidad de la evidencia cient&#237;fica&#58; el uso de transfusiones de granulocitos sigue siendo controvertido&#44; no existiendo pruebas concluyentes procedentes de estudios cl&#237;nicos aleatorizados y controlados que apoyen o refuten su uso en pacientes con neutropenia e infecci&#243;n f&#250;ngica grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n de la Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> analiza los ensayos aleatorizados y controlados realizados hasta ahora&#44; comprobando que no existe una modificaci&#243;n significativa de la supervivencia en pacientes neutrop&#233;nicos seg&#250;n se traten o no con transfusi&#243;n de granulocitos&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances tecnol&#243;gicos han permitido el desarrollo de anticuerpos monoclonales con un potencial inter&#233;s frente a las infecciones f&#250;ngicas&#44; como mecanismo de inmunizaci&#243;n pasiva&#46; Al proporcionar una protecci&#243;n inmediata e independiente del estado inmunitario del hu&#233;sped&#44; constituyen una v&#237;a potencialmente &#250;til en pacientes inmunodeprimidos&#44; aunque de un elevado coste econ&#243;mico&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efungumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dise&#241;ado para unirse a una prote&#237;na espec&#237;fica de la superficie de las c&#233;lulas f&#250;ngicas &#40;hsp90&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Heat shock protein</span> 90&#41;&#44; que participa en la formaci&#243;n y reparaci&#243;n de la pared celular&#46; Al bloquear su actividad normal se debilita la pared celular&#44; aumentado su fragilidad e impidiendo su crecimiento&#46; Se ha utilizado junto a anfotericina B en el tratamiento de pacientes adultos con candidiasis invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha descrito un s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citocinas e hipertensi&#243;n arterial despu&#233;s de la primera dosis por lo que en marzo de 2007 la EMEA consider&#243; que los beneficios de la utilizaci&#243;n de efungumab como tratamiento de la candidiasis invasiva no eran mayores que sus riesgos&#44; recomendando denegar su autorizaci&#243;n para su comercializaci&#243;n&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mab C7</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha desarrollado este anticuerpo monoclonal que potencia la acci&#243;n de la IgA secretora de la saliva contra un epitope proteico de una prote&#237;na de superficie expresada predominantemente en la pared celular del tubo germinal de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span>&#44; lo cual inhibe la adhesi&#243;n de esta a HEp-2 y a c&#233;lulas epiteliales&#44; as&#237; como tambi&#233;n produce una disminuci&#243;n de la filamentaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp&#46; mostrando un potente efecto fungicida solo o asociado a otros antif&#250;ngicos&#46; Se precisan m&#225;s estudios para su validaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">MoAb 18B7</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un ensayo cl&#237;nico en fase I de determinaci&#243;n de dosis&#44; seguridad&#44; farmacocin&#233;tica de este anticuerpo murino IgG1 &#40;MoAb 18B7&#41; como terapia adyuvante frente a la meningitis criptoc&#243;cica en pacientes infectados por VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requieren m&#225;s estudios para evaluar la eficacia de MoAb 18B7 y su utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunoglobulina intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de inmunoglobulina intravenosa como parte del tratamiento de la IFI &#40;asumiendo que las inmunoglobulinas administradas son efectivas frente a diferentes pat&#243;genos&#41;&#44; podr&#237;a considerarse en el caso de pacientes inmunodeprimidos&#59; suponiendo adem&#225;s un efecto de regulaci&#243;n sobre la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y presentando una serie de ventajas &#40;baja toxicidad&#44; efecto neutralizante de ciertos microorganismos o sus componentes&#44; efecto inmunomodulador&#44; efecto sin&#233;rgico con tratamientos antimicrobianos&#41;&#44; e inconvenientes &#40;tratamiento biol&#243;gico &#91;riesgo de transmisi&#243;n de infecciones&#93;&#44; elevado coste&#44; administraci&#243;n intravenosa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan solo se ha descrito su uso en el tratamiento de la meningitis criptoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y en la diarrea por <span class="elsevierStyleItalic">Cryptosporidium</span> spp&#46; en pacientes con SIDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos modos&#44; su efecto protector contra la infecci&#243;n f&#250;ngica depende a su vez de la integridad de la inmunidad celular y no existen indicaciones basadas en la evidencia cient&#237;fica&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Indicaciones de tratamiento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#250;nicos tratamientos en los que se han definido unas indicaciones &#40;aunque sin evidencia cient&#237;fica ni grado de recomendaci&#243;n en la mayor&#237;a de ellas&#41;&#44; se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva es una infecci&#243;n de tipo oportunista que afecta principalmente al paciente inmunodeprimido y cr&#237;tico y que&#44; a pesar de los avances en el diagn&#243;stico y tratamiento&#44; sigue comportando una elevada morbimortalidad&#46; Esto ha determinado la investigaci&#243;n de tratamientos coadyuvantes a la terapia antif&#250;ngica est&#225;ndar&#46; Entre ellos&#44; destaca el tratamiento basado en la respuesta inmunol&#243;gica&#44; que comprende el tratamiento inmunomodulador &#40;transfusi&#243;n de c&#233;lulas T y de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; factores estimuladores de colonias&#44; interfer&#243;n gamma&#44; interleucina 12&#44; vacunas antif&#250;ngicas&#44; factores de transferencia y ciertos f&#225;rmacos como la cloroquina&#41; y el tratamiento inmunoter&#225;pico que incluye la transfusi&#243;n de granulocitos&#44; los anticuerpos monoclonales y la inmunoglobulina endovenosa&#46;</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El presente documento recoge una revisi&#243;n y actualizaci&#243;n de los datos disponibles sobre esta modalidad terap&#233;utica y aporta los conocimientos b&#225;sicos de la respuesta inmune frente a la infecci&#243;n f&#250;ngica para poder comprender mejor el papel de dicha estrategia terap&#233;utica en la respuesta al tratamiento antif&#250;ngico convencional&#44; as&#237; como sus potenciales indicaciones en el paciente pedi&#225;trico&#46; Existen pocos datos sobre evidencia cient&#237;fica y grado de recomendaci&#243;n para su uso&#46;</p>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Despite the emergence of new diagnostic and therapeutic methods&#44; invasive fungal infections are still a major cause of morbidity and mortality in immunocompromised and critical patients&#46; Therefore&#44; adjuvant treatments to the standard antifungal therapy are being investigated&#44; with immunity-based therapy being one of the most important&#46; Both immunomodulatory &#40;dendritic and T cells transfusions&#44; colony stimulating factors&#44; interfer&#243;n-gamma&#44; interleukin 12&#44; fungal vaccines&#44; transfer factors and certain drugs such as chloroquine&#41; and immunotherapeutic modalities &#40;granulocyte transfusions&#44; monoclonal antibodies and intravenous immunoglobulin&#41; have been described&#46;</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This document aims to summarise currently available data on immunity-based therapy of fungal infections and to provide basic knowledge on the immune response to fungal infections&#46; This helps to understand how&#44; in selected cases&#44; immunity-based therapy may improve the response to standard antifungal treatment&#46; The potential indications of immunity-based therapy in the paediatric patient are reviewed&#44; although there is still a lack of scientific evidence for its use in children&#46;</p>"
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            "apendice" => "<p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo de Estudio de la Infecci&#243;n F&#250;ngica Invasiva de la Sociedad Espa&#241;ola de Infectolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEIP&#41;&#58; <span class="elsevierStyleBold">Fernando &#193;lvez</span>&#58; Servicio de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Cl&#237;nico Universitario&#44; Santiago de Compostela&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Cristina Diaz-Heredia</span>&#58; Servicio de Oncolog&#237;a y Hematolog&#237;a Pedi&#225;trica&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Mar&#237;a Espiau Guarner</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Concepci&#243;n Figueras Nadal</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Antoinette Frick</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; Juan Jos&#233; Garc&#237;a Garcia&#58; Unidad de Infectolog&#237;a Pedi&#225;trica&#46; Servicio de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Sant Joan de D&#233;u&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Miguel Lanaspa</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Andrea Mart&#237;n Nalda</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Marisa Navarro G&#243;mez</span>&#58; Unidad de Enfermedades Infecciosas de Pediatria&#44; Hospital Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Eva M<span class="elsevierStyleSup">a</span> Rosell&#243; Mayans</span>&#58; Servicio de Microbiolog&#237;a y Parasitolog&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Jos&#233; Rumbao Aguirre</span>&#58; Unidad Cl&#237;nica de Enfermedades Infecciosas&#44; Servicio de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitario Reina Sof&#237;a&#44; C&#243;rdoba&#44; Espa&#241;a&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pere Soler-Palac&#237;n</span>&#58; Unidad de Patolog&#237;a Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatr&#237;a&#44; Hospital Universitari Vall d&#39;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Tipos de tratamiento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Indicaciones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Dosis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46; Indicado en el paciente que cumpla todos los siguientes criterios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Transfusi&#243;n de granulocitos</span></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neutropenia grave &#40;&#60;0&#44;5&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n f&#250;ngica probada o altamente probable que no responde a un correcto tratamiento antif&#250;ngico</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes bajo tratamiento activo con intenci&#243;n curativa y en los que sea previsible la recuperaci&#243;n hematol&#243;gica</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Transfundir preparados con una celularidad m&#237;nima de 3&#215;10<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#47;kg de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grado de recomendaci&#243;n actual&#58; IIC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46; Valorar en&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes neutrop&#233;nicos con <span class="elsevierStyleItalic">Aspergilosis</span> pulmonar invasiva probada o probable&#44; hasta que se consiga la recuperaci&#243;n de la neutropenia</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Aspergilosis</span> invasiva refractaria al tratamiento convencional y en otras infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neutropenia grave prolongada &#40;&#62;10 d&#237;as&#41; e infecciones graves refractarias a la terapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">C&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Interferon gamma &#40;IFN-&#947;&#41;</span></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Meningitis por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; neoformans</span> en pacientes SIDA &#40;junto con el tratamiento antif&#250;ngico convencional&#41;&#59; estudio en fase II doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dosis seg&#250;n superficie corporal&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Valorar en <span class="elsevierStyleItalic">Aspergilosis</span> invasiva refractaria al tratamiento convencional y en otras infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No est&#225; indicado de rutina en pacientes con fiebre y neutropenia&#44; pero debe de considerarse si se asocian factores de riesgo como es el caso de una infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 73. Núm. 6.
Páginas 362.e1-362.e8 (diciembre 2010)
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Vol. 73. Núm. 6.
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ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA
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Documento de consenso de la Sociedad de Infectología Pediátrica sobre el tratamiento de la infección fúngica basado en la respuesta inmunológica
Spanish Paediatric Infectious Diseases Society Consensus Document on the Treatment of Fungal Infections Based on the Immune Response
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A. Martína,
Autor para correspondencia
andmarti@vhebron.net

Autor para correspondencia.
, P. Soler-Palacína, T. Españolb, J.L. Dapenac, E. Urrutiad, M. Navarroe, F. Álvezf, C. Figuerasa, en representación del Grupo de Estudio de la Infección Fúngica Invasiva de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP)
a Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
b Unidad de Inmunología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
c Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica, Hospital Universitari Vall d′Hebron, Barcelona, España
d Unidad de Onco-Hematología Pediátrica, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, España
e Unidad de Enfermedades Infecciosas de Pediatria, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
f Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela, España
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Tabla 1. Indicaciones y tipos de tratamiento
Resumen

La infección fúngica invasiva es una infección de tipo oportunista que afecta principalmente al paciente inmunodeprimido y crítico y que, a pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento, sigue comportando una elevada morbimortalidad. Esto ha determinado la investigación de tratamientos coadyuvantes a la terapia antifúngica estándar. Entre ellos, destaca el tratamiento basado en la respuesta inmunológica, que comprende el tratamiento inmunomodulador (transfusión de células T y de células dendríticas, factores estimuladores de colonias, interferón gamma, interleucina 12, vacunas antifúngicas, factores de transferencia y ciertos fármacos como la cloroquina) y el tratamiento inmunoterápico que incluye la transfusión de granulocitos, los anticuerpos monoclonales y la inmunoglobulina endovenosa.

El presente documento recoge una revisión y actualización de los datos disponibles sobre esta modalidad terapéutica y aporta los conocimientos básicos de la respuesta inmune frente a la infección fúngica para poder comprender mejor el papel de dicha estrategia terapéutica en la respuesta al tratamiento antifúngico convencional, así como sus potenciales indicaciones en el paciente pediátrico. Existen pocos datos sobre evidencia científica y grado de recomendación para su uso.

Palabras clave:
Infección fúngica invasiva
Inmunomodulación
Inmunoterapia
Paciente inmunodeprimido
Abstract

Despite the emergence of new diagnostic and therapeutic methods, invasive fungal infections are still a major cause of morbidity and mortality in immunocompromised and critical patients. Therefore, adjuvant treatments to the standard antifungal therapy are being investigated, with immunity-based therapy being one of the most important. Both immunomodulatory (dendritic and T cells transfusions, colony stimulating factors, interferón-gamma, interleukin 12, fungal vaccines, transfer factors and certain drugs such as chloroquine) and immunotherapeutic modalities (granulocyte transfusions, monoclonal antibodies and intravenous immunoglobulin) have been described.

This document aims to summarise currently available data on immunity-based therapy of fungal infections and to provide basic knowledge on the immune response to fungal infections. This helps to understand how, in selected cases, immunity-based therapy may improve the response to standard antifungal treatment. The potential indications of immunity-based therapy in the paediatric patient are reviewed, although there is still a lack of scientific evidence for its use in children.

Keywords:
Invasive fungal infections
Immunomodulation
Immunotherapy
Immunocompromised patients
Texto completo
Introducción

A pesar de que los fármacos antifúngicos constituyen la base del tratamiento de la infección fúngica invasiva (IFI) y de que sus resultados han mejorado ostensiblemente en los últimos años, la gravedad de esta entidad (sobre todo en el paciente inmunodeprimido) ha llevado al estudio de tratamientos coadyuvantes entre los que destaca el tratamiento basado en la respuesta inmunológica1, motivo del presente documento.

La respuesta inmunológica frente a la IFI se basa en primer lugar en la inmunidad innata y en un segundo tiempo en la inmunidad adaptativa.

Dentro de la inmunidad innata encontramos las barreras físicas (piel, mucosas, etc.), el «antagonismo bacteriano» (Lactobacillus spp. y bifidobacterias), las células fagocíticas con el complejo NADPH oxidasa y la cadena oxidativa, que consiguen la destrucción de los microorganismos, y las células presentadoras de antígeno que actúan como mediadoras entre la inmunidad innata y adaptativa. Son especialmente importantes las vías mediadas por los Toll-like receptors (TLR), sobre todo TLR-2, TLR-4 y TLR-92 que forman parte de una cascada de señalización intracelular con la consiguiente producción de una serie de citocinas y la activación y diferenciación de células T naive en linfocitos T colaboradores (Th) CD4 y CD8 (fig. 1).

Figura 1.

Toll-like receptors (TLR).

(0.27MB).

Esta respuesta inmunológica va encaminada a impedir la invasión de los tejidos mediante, entre otros mecanismos, el reclutamiento en las zonas de infección de neutrófilos y macrófagos.

En un segundo paso, se desarrolla la inmunidad adaptativa con la respuesta Th específica (Th1-Th2) y la producción de citocinas como interleucina 10 (IL-10) e interferón gamma (IFN-γ), que a su vez estimulan de nuevo a las células fagocíticas y a los linfocitos B productores de inmunoglobulinas, determinando la neutralización de los microorganismos, la activación del complemento y su opsonización y fagocitosis con la consiguiente resistencia a la infección (fig. 2).

Figura 2.

Th1-Th2. Patrón de diferenciación de los linfocitos CD4+.

(0.32MB).
IFI: respuesta inmune y factores predisponentes

Los principales defectos inmunológicos que predisponen de manera global a la IFI son la ruptura de la inmunidad de barrera, la neutropenia o disfunción neutrofílica y la inmunodeficiencia de tipo celular3,4.

Los mecanismos del sistema inmunológico implicados en la respuesta frente a la infección fúngica están bien definidos en la infección por Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans y zigomicetos5.

Respuesta inmunológica frente a Aspergillus spp.

Los principales componentes de esta respuesta frente a Aspergillus spp. son:

  • 1)

    Macrófagos alveolares: fagocitosis de las conidias de Aspergillus inhaladas (evitando que se formen las hifas) produciéndose luego su destrucción mediante la cadena oxidativa (NADPH oxidasa) y otros mecanismos no oxidativos.

  • 2)

    Activación del complemento (vía de la lectina), gracias a la lectina fijadora de manosa (MBL) induciendo la formación de C3b que se une al microorganismo y sirve de opsonina para favorecer su fagocitosis6,7.

  • 3)

    Activación de los TLR (superficie de macrófagos y células dendríticas) capaces de reconocer fragmentos de ciertos microorganismos desencadenando cada receptor una señalización diferente; así TLR-4 reconoce a Aspergillus en forma de conidia originando la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α…), y TLR-2 reconoce a Aspergillus en forma de hifa desencadenando la producción de IL-10.

  • 4)

    Respuesta celular Th1 desencadenada por parte de las células dendríticas liberando citocinas protectoras contra la infección y moléculas señalizadoras proinflamatorias como el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) y sobre todo el IFN-γ, que estimula, a su vez, la actividad antifúngica de monocitos y neutrófilos.

El factor más importante que contribuye a la germinación de la conidia y la ulterior formación de hifas (forma invasiva) es la alteración cuantitativa o cualitativa de las células fagocíticas (tratamiento con corticoides, neutropenia, enfermedad granulomatosa crónica, etc.).

Respuesta inmunológica frente a Candida spp.

Las especies de Candida, particularmente Candida albicans, colonizan el tracto gastrointestinal, el aparato respiratorio, la vagina y la piel. La transición de la colonización a la infección depende de factores del huésped y del propio microorganismo.

Los principales componentes de la respuesta inmunológica frente a Candida spp. son:

  • 1)

    Inmunidad innata (neutrófilos, monocitos) con el reconocimiento de las levaduras, hifas y pseudohifas por una serie de receptores (TLR, beta-glucanos) desencadenando una respuesta que lleva a la destrucción de los microorganismos por mecanismos oxidativos y no oxidativos.

  • 2)

    Activación del complemento por las vías clásica, alterna y de la lectina (gracias a la proteína MBL)8, facilitando la fagocitosis del microorganismo.

  • 3)

    Fagocitosis de las esporas por parte de células dendríticas que inducen una respuesta celular Th1; las hifas desencadenan una respuesta de los linfocitos Th2. Las células NK inducen la actividad «anti-candida» en los fagocitos, mediante la síntesis de IFN-γ.

Los factores predisponentes más importantes a infección por Candida spp. son: edades extremas de la vida, diabetes mellitus, carencias nutricionales, uso prolongado de antibióticos e inmunosupresión, sobre todo de tipo celular. La inmunidad celular es el mecanismo más importante para prevenir la candidiasis a nivel gastrointestinal; así, por ejemplo, en los pacientes con infección por VIH la aparición de candidiasis orofaríngea se correlaciona con cifras bajas de linfocitos T CD4.

Respuesta inmunológica frente a Cryptococcus neoformans

La primera exposición a este microorganismo suele producirse tras la inhalación de partículas aerosolizadas y a su llegada al parénquima pulmonar, en el paciente inmunocompetente son «eliminadas» formando granulomas donde pueden persistir en forma latente durante mucho tiempo. En el paciente inmunodeprimido se produciría una neumonitis con posterior diseminación.

Los componentes de la respuesta inmune frente a C. neoformans son:

  • 1)

    Macrófagos y células dendríticas que eliminan directamente el microorganismo y desencadenan la respuesta linfocitaria específica.

  • 2)

    Reconocimiento del microorganismo mediante diferentes receptores (CD14, CD18, TLR-2, TLR-4, TLR-MyD88) y presentación a macrófagos que liberan citocinas proinflamatorias como IL-1 que, a su vez, regulan la activación y proliferación de los linfocitos T participantes en el aclaramiento pulmonar.

  • 3)

    Respuesta linfocitaria Th1 a través de IL-12 e IFN-γ.

  • 4)

    Eliminación mediante una reacción oxidativa como no oxidativa por parte de los neutrófilos.

  • 5)

    Activación del complemento (vía alterna) con el depósito de C3 en la cápsula fúngica facilitando su adhesión a receptores del complemento y su posterior eliminación.

  • 6)

    Parece que in vivo los anticuerpos disminuyen la cantidad de cápsula fúngica circulante inhibiendo su formación y favoreciendo su aclaración, pero su papel real es discutido.

Respuesta inmunológica frente a zigomicetos

Los géneros más frecuentes que ocasionan infección en el ser humano son Mucor, Rhizopus, Absidia y Rhizomucor.

Los mecanismos inmunes implicados se resumen en:

  • 1)

    Fagocitosis por parte de los macrófagos del epitelio broncoalveolar para evitar la germinación de las esporas con la posterior destrucción de las mismas mediante reducción oxidativa.

  • 2)

    Activación de la vía alternativa del complemento e inducción de la quimiotaxis de los neutrófilos.

Tratamiento basado en la respuesta inmunológica

Atendiendo a su nivel y mecanismo de actuación, el tratamiento de la IFI se basa en 2 grupos de agentes terapéuticos:

  • 1.

    Agentes inmunomoduladores: actúan reactivando-estimulando las propias defensas del huésped. Dentro de este grupo encontramos las vacunas, la terapia basada en citocinas y la transferencia de linfocitos T entre otras.

  • 2.

    Agentes inmunoterapeúticos o inmunoterapia: actúan directamente contra el agente patógeno. Dentro de este grupo encontramos la transfusión de granulocitos, los anticuerpos monoclonales y las inmunoglobulinas.

Tratamiento inmunomoduladorTransfusión de células T

La diferenciación de los linfocitos T colaboradores en Th1 tras la presentación del antígeno, da lugar a la liberación de citocinas proinflamatorias (IFN-γ, IL-6 e IL-12) que son esenciales para la protección antifúngica9. De aquí que la inmunomodulación mediante transfusión de células T activadas frente a determinados antígenos fúngicos prometa ser una opción en pacientes inmunocomprometidos. En la actualidad se han conseguido cultivos de células Th1 activas sensibilizadas frente a antígenos de Aspergillus spp. y Candida spp.9,10. Sin embargo, se requieren más estudios que permitan establecer, entre otras cosas, que subpoblación de pacientes podría beneficiarse de estas terapias.

Transfusión de células dendríticas

Investigaciones recientes sugieren que la transferencia de células dendríticas correctamente activadas mediante antígenos fúngicos a pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos podría convertirse en una estrategia terapéutica útil en el tratamiento antifúngico11. Este procedimiento se encuentra en fase experimental y se necesitan más estudios antes de su uso en ensayos clínicos.

Cloroquina/mefloquina

Cloroquina: este fármaco usado contra la malaria tiene también propiedades antifúngicas, debido a su capacidad de modificar la función macrofágica frente a los hongos. En modelos animales es efectiva frente a H. capsulatum, limitando la disponibilidad de hierro dentro de los macrófagos y promoviendo la lisis del hongo, y frente a C. neoformans inhibiendo su crecimiento intracelular a través de cambios en el pH de los lisosomas12. Se desconocen muchos aspectos acerca de su posible uso en humanos, como la dosis a utilizar y sus posibles efectos adversos. Recientes trabajos muestran que la mefloquina también podría tener utilidad antifúngica13.

Factores estimuladores de colonias (GM-CSF, G-CSF) e interferón gamma (IFN-γ)

Mediante la activación de la fagocitosis14, ciertas citocinas como los factores estimuladores de colonias (GM-CSF, G-CSF) y el IFN-γ (potente estimulador de la actividad bactericida de estas células), han demostrando su efectividad antiinfecciosa en series de casos15 y en trabajos experimentales16.

Los datos de eficacia acerca de su uso en la IFI están limitados a series de pocos pacientes y a casos clínicos17 por lo que no se pueden establecer unas indicaciones de tratamiento con evidencia científica (punto 4).

Interleucina 12 (IL-12)

La IL-12 parece esencial en el desarrollo de una correcta respuesta Th1 contra las infecciones fúngicas gracias a su inducción en la producción de IFN-γ e IL-18. Hay diversos estudios sobre la administración de esta citocina en pacientes VIH con respuesta variable en cuanto al aumento en la concentración de IFN-γ, de células NK y de linfocitos CD818,19.

Hay que tener en cuenta que esta citocina es un potente estimulador inmunológico, que puede presentar importantes efectos adversos y, por tanto, debe valorarse individualmente su uso. Falta evidencia científica para dar recomendaciones sobre su uso.

Vacunas20,21

En los últimos años, el incremento de las infecciones fúngicas y el lento desarrollo de nuevos fármacos antifúngicos eficaces, han renovado el interés en la búsqueda de vacunas contra hongos patógenos. El mejor conocimiento de la respuesta inmune, la proteómica, la secuenciación del genoma y la mejoría en la selección de adyuvantes, constituyen los pilares necesarios en el desarrollo de vacunas fúngicas que puedan utilizarse posteriormente en la práctica clínica.

La población diana es amplia:

  • Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea: antes o después del injerto.

  • Pacientes candidatos a trasplante de órgano sólido: inmunización previa.

  • Pacientes diagnosticados de leucemia aguda mieloide o tumores sólidos.

  • Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, previamente a la utilización de agentes inmunosupresores (corticoesteroides) y anticuerpos anti-TNF.

  • Pacientes sometidos a cirugía cardíaca, digestiva y/o pacientes críticos.

Sin embargo, las estrategias de inmunización activa, muy útiles en la población inmunocompetente, no parecen ser las más adecuadas en estos grupos de riesgo, por el estado de inmunosupresión subyacente.

Actualmente, todavía no existe ninguna vacuna antifúngica aprobada o en fase de ensayo clínico avanzado para la inmunización activa en humanos, aunque existen 2 formulaciones de vacunas que son objeto de ensayos clínicos: el primero, frente a la candidiasis vulvovaginal22 (ensayo fase II) y el segundo frente a la criptococosis23 (toxoide tetánicoconjugado y glucoronoxilomanano), precisando de mayores datos sobre inmunogenicidad, toxicidad y eficacia para su validación. Existen modelos experimentales para el desarrollo de una vacuna frente a Aspergillus24.

Factores de transferencia25

El uso de los factores de transferencia («moléculas mensajeras del sistema inmune») como terapia antifúngica es controvertido, pero existen varios trabajos en la literatura médica que avalan su utilidad en infecciones fúngicas refractarias26,27. Sin embargo, no existe una evidencia científica suficiente para recomendar su utilización, precisándose más estudios que confirmen su utilidad.

InmunoterapiaTransfusión de granulocitos

Ya en los años 70, al observarse la asociación entre neutropenia e infección fúngica grave, se consideró la transfusión de granulocitos como una estrategia lógica en la lucha frente a estas infecciones en pacientes inmunocomprometidos. Los escasos éxitos obtenidos, la aparición de efectos secundarios graves (reacciones alérgicas y aloinmunización), la escasez de donantes y el desarrollo de nuevos antifúngicos, llevaron al abandono de esta técnica. En la actualidad asistimos a un creciente interés por el uso de este tratamiento debido a las mejoras en las técnicas de recolección y el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos en donantes28, lo que parece mejorar de forma clara la eficacia de la transfusión. La metodología del tratamiento es compleja y consiste en:

  • a)

    Preparación del donante: la administración de G-CSF en donantes de granulocitos aumenta el número de estas células en sangre periférica, obteniéndose preparados más ricos. También se ha demostrado que los granulocitos de donantes estimulados tienen mayor capacidad antimicrobiana y antifúngica: mejoría de la adherencia celular, fagocitosis y citotoxicidad mediada por anticuerpos28. En la mayoría de los estudios se usan dosis de G-CSF de 5mcg/kg/d, asociado o no a la administración de corticoides29.

  • b)

    Dosis: no hay consenso con respecto a la dosis mínima efectiva de granulocitos a transfundir, aunque se sabe que cuanto mayor es el número de células transfundidas mejor es la respuesta en el receptor. La OMS recomienda transfundir preparados con una celularidad mínima de 3×108/kg de peso29.

  • c)

    Efectos secundarios: se han detectado reacciones febriles, aloinmunización HLA, y disfunción pulmonar manifestada en forma de hipoxia y aparición de infiltrados pulmonares («Transfusion-related acute lung injury» o «TRALI»)30. El daño pulmonar parece más frecuente en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento con anfotericina B, por lo que se recomienda que ambas infusiones se administren separadas al menos 4–6h28.

  • d)

    Indicaciones de tratamiento: léase el punto 4.

  • e)

    Calidad de la evidencia científica: el uso de transfusiones de granulocitos sigue siendo controvertido, no existiendo pruebas concluyentes procedentes de estudios clínicos aleatorizados y controlados que apoyen o refuten su uso en pacientes con neutropenia e infección fúngica grave29. Una reciente revisión de la Cochrane31 analiza los ensayos aleatorizados y controlados realizados hasta ahora, comprobando que no existe una modificación significativa de la supervivencia en pacientes neutropénicos según se traten o no con transfusión de granulocitos.

Anticuerpos monoclonales32

Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de anticuerpos monoclonales con un potencial interés frente a las infecciones fúngicas, como mecanismo de inmunización pasiva. Al proporcionar una protección inmediata e independiente del estado inmunitario del huésped, constituyen una vía potencialmente útil en pacientes inmunodeprimidos, aunque de un elevado coste económico.

Efungumab

Diseñado para unirse a una proteína específica de la superficie de las células fúngicas (hsp90: Heat shock protein 90), que participa en la formación y reparación de la pared celular. Al bloquear su actividad normal se debilita la pared celular, aumentado su fragilidad e impidiendo su crecimiento. Se ha utilizado junto a anfotericina B en el tratamiento de pacientes adultos con candidiasis invasiva33. Sin embargo, se ha descrito un síndrome de liberación de citocinas e hipertensión arterial después de la primera dosis por lo que en marzo de 2007 la EMEA consideró que los beneficios de la utilización de efungumab como tratamiento de la candidiasis invasiva no eran mayores que sus riesgos, recomendando denegar su autorización para su comercialización.

Mab C7

En los últimos años, se ha desarrollado este anticuerpo monoclonal que potencia la acción de la IgA secretora de la saliva contra un epitope proteico de una proteína de superficie expresada predominantemente en la pared celular del tubo germinal de C. albicans, lo cual inhibe la adhesión de esta a HEp-2 y a células epiteliales, así como también produce una disminución de la filamentación de Candida spp. mostrando un potente efecto fungicida solo o asociado a otros antifúngicos. Se precisan más estudios para su validación en la práctica clínica.

MoAb 18B7

Existe un ensayo clínico en fase I de determinación de dosis, seguridad, farmacocinética de este anticuerpo murino IgG1 (MoAb 18B7) como terapia adyuvante frente a la meningitis criptocócica en pacientes infectados por VIH34. Sin embargo, se requieren más estudios para evaluar la eficacia de MoAb 18B7 y su utilidad en la práctica clínica.

Inmunoglobulina intravenosa1

El uso de inmunoglobulina intravenosa como parte del tratamiento de la IFI (asumiendo que las inmunoglobulinas administradas son efectivas frente a diferentes patógenos), podría considerarse en el caso de pacientes inmunodeprimidos; suponiendo además un efecto de regulación sobre la inmunidad celular35 y presentando una serie de ventajas (baja toxicidad, efecto neutralizante de ciertos microorganismos o sus componentes, efecto inmunomodulador, efecto sinérgico con tratamientos antimicrobianos), e inconvenientes (tratamiento biológico [riesgo de transmisión de infecciones], elevado coste, administración intravenosa).

Tan solo se ha descrito su uso en el tratamiento de la meningitis criptocócica36 y en la diarrea por Cryptosporidium spp. en pacientes con SIDA37.

De todos modos, su efecto protector contra la infección fúngica depende a su vez de la integridad de la inmunidad celular y no existen indicaciones basadas en la evidencia científica.

Indicaciones de tratamiento

Los únicos tratamientos en los que se han definido unas indicaciones (aunque sin evidencia científica ni grado de recomendación en la mayoría de ellas), se describen en la tabla 1.

Tabla 1.

Indicaciones y tipos de tratamiento

Tipos de tratamiento  Indicaciones  Dosis 
  1. Indicado en el paciente que cumpla todos los siguientes criterios11 
  • A.

    Transfusión de granulocitos

 
  • Neutropenia grave (<0,5×109/l)

  • Infección fúngica probada o altamente probable que no responde a un correcto tratamiento antifúngico

  • Pacientes bajo tratamiento activo con intención curativa y en los que sea previsible la recuperación hematológica

 
Transfundir preparados con una celularidad mínima de 3×108/kg de peso29 
  • B.

    Grado de recomendación actual: IIC10

 
2. Valorar en:   
 
  • Pacientes neutropénicos con Aspergilosis pulmonar invasiva probada o probable, hasta que se consiga la recuperación de la neutropenia

  • Aspergilosis invasiva refractaria al tratamiento convencional y en otras infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica38

  • Neutropenia grave prolongada (>10 días) e infecciones graves refractarias a la terapia convencional39

 
 
  • C.

    Interferon gamma (IFN-γ)

 
Meningitis por C. neoformans en pacientes SIDA (junto con el tratamiento antifúngico convencional); estudio en fase II doble ciego40  Dosis según superficie corporal: 
  Valorar en Aspergilosis invasiva refractaria al tratamiento convencional y en otras infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica41  ≤0,5m2: 1,5mcg/kg/48h >0,5m2: 50mcg/m2/48
  • D.

    Factores estimulante de colonias (G-CSF,GM-CSF)

 
No está indicado de rutina en pacientes con fiebre y neutropenia, pero debe de considerarse si se asocian factores de riesgo como es el caso de una infección fúngica invasiva42  GM-CSF: 100–250mcg/m2/d 
    G-CSF: 5mcg/kg/d 
  • E.

    Anticuerpos monoclonales: Anticuerpo murino IgG1(18B7)

 
Tratamiento de meningitis por C. neoformans; estudio en fase I43  0,01–1mg/kg (1 sola infusión) 

Recomendación IIC: evidencia de al menos un ensayo clínico bien diseñado sin aleatorización, estudios analíticos de cohortes o casos-control (preferiblemente multicéntrico). La evidencia de eficacia es insuficiente para recomendar o no su uso o la evidencia de eficacia supera a las reacciones adversas o el coste del tratamiento. Opcional.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Anexo 1

Grupo de Estudio de la Infección Fúngica Invasiva de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP): Fernando Álvez: Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela, España. Cristina Diaz-Heredia: Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. María Espiau Guarner: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. Concepción Figueras Nadal: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. Antoinette Frick: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. Juan José García Garcia: Unidad de Infectología Pediátrica. Servicio de Pediatría, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España. Miguel Lanaspa: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. Andrea Martín Nalda: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. Marisa Navarro Gómez: Unidad de Enfermedades Infecciosas de Pediatria, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España. Eva Ma Roselló Mayans: Servicio de Microbiología y Parasitología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España. José Rumbao Aguirre: Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España. Pere Soler-Palacín: Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España.

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El listado de los miembros del Grupo de Estudio de la Infección Fúngica Invasiva de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) se presenta en el Anexo 1.

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