Asociación Española de Pediatría
Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con formas clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
Recommendations for the diagnosis and treatment of classic forms of 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia
Amparo Rodrígueza,
, Begoña Ezquietab, José Igancio Labartac, María Clemented, Rafael Espinoe, Amaia Rodriguezf, Aranzazu Escribanog, en representación del grupo de Hiperplasia Suprarrenal Congénita de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica ◊
Autor para correspondencia
a Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
b Fundación para Investigación Gregorio Marañón, Madrid, España
c Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
d Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España
e Hospital Universitario Valme, Sevilla, España
f Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, España
g Hospital Clínico Universitario Virgen Arrixaca, Murcia, España
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producida por fallo en la esteroidogénesis suprarrenal. El 90-95% de casos presentan déficit del enzima 21-hidroxilasa (21OHD, OMIM#201910) con bloqueo variable en la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides y producción excesiva de andrógenos originando diversos cuadros clínicos que pueden manifestarse en el periodo neonatal (formas «clásicas pierde sal» y «clásicas virilizantes simples») o durante la infancia, adolescencia o edad adulta (algunas «virilizantes simples» y formas «no clásicas»)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento en las formas clásicas es complejo, individualizado, multidisciplinar y requiere la implantación de un programa estructurado de intervención y seguimiento, por lo que deberían atenderse en centros clínicos de referencia (CCR).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas sociedades científicas (sociedades de endocrinología pediátrica europea, americana, australiana, japonesa) y asociaciones de pacientes han editado guías de actuación para esta enfermedad.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Grupo de Trabajo sobre Hiperplasia Suprarrenal Congénita de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica, basándonos en recomendaciones publicadas y en nuestra experiencia en formas clásicas, ofrece en este artículo recomendaciones generales que pueden ser útiles a pediatras que tratan a pacientes con 21OHD.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiología</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia es variable según las poblaciones estudiadas y recogida de datos, extraídos o no de programas de detección precoz: para formas clásicas en recién nacidos es de 1/10.000-1/20.000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, siendo en nuestro medio de 1/10.000-1/14.000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, lo que implica 1/50-1/60 de portadores de mutación grave.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fisiopatología y formas clínicas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La 21-hidroxilación suprarrenal se realiza por el enzima esteroide-21hidroxilasa (también denominado citocromo P450c21) que convierte progesterona en deoxicorticosterona y 17-hidroxiprogesterona (17OHP) en 11-deoxicortisol, culminando en la síntesis de aldosterona y cortisol, respectivamente. La gravedad del compromiso funcional del enzima determina la clínica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">21OHD provoca una disminución de la síntesis de hormonas situadas por debajo del bloqueo, glucocorticoides y mineralocorticoides, aumento de los productos previos como 17OHP y aumento de síntesis de la vía de los andrógenos. El déficit de cortisol conlleva aumento de corticotropina (ACTH) e hiperplasia de la glándula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas graves existen otras vías metabólicas afectadas: disminución de producción de adrenalina en la médula adrenal (tendencia al colapso cardiovascular)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y activación de síntesis de dihidrotestosterona (DHT) por vías metabólicas quiescentes aumentando la virilización del feto femenino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas clínicas más graves se manifiestan en el periodo neonatal por el déficit de cortisol y aldosterona con pérdida salina potencialmente mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El aumento de andrógenos origina virilización y ambigüedad de los genitales externos en las niñas recién nacidas. Es muy útil la clasificación de Prader para describir el grado de virilización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Posteriormente, sin el adecuado tratamiento, se produciría aceleración de la maduración ósea, cierre precoz de las epífisis, pseudopubertad precoz y talla baja adulta.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas menos graves comienzan en la infancia tardía, adolescencia o edad adulta; se caracterizan por signos de androgenización: pubarquia prematura, aceleración de la velocidad de crecimiento y maduración ósea, hirsutismo, acné severo y oligomenorrea, sin déficit evidente de aldosterona; pueden pasar desapercibidas, siendo elevado el número de diagnósticos tardíos.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con frecuencia 21OHD provoca situaciones de gravedad intermedia.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagnóstico de déficit de 21-hidroxilasa</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sospechará 21OHD ante:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niño/a con clínica de pérdida salina en las primeras semanas de vida.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niñas virilizadas al nacimiento o inicio de virilización posnatal, pubarquia o pubertad precoz.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños con inicio de virilización en la infancia.</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico se basa en el análisis del esteroide previo al bloqueo: 17OHP.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagnóstico en el recién nacido</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Programa de detección precoz: cribado neonatal</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección precoz de 21OHD, recomendada internacionalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, solo se realiza en algunas comunidades autónomas. Se basa en determinar 17OHP en muestra de sangre capilar el segundo día de vida, junto con la detección precoz de otras enfermedades. Sus objetivos son: anticiparse a la aparición de una crisis de pérdida salina, evitar la incorrecta asignación de sexo y diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada laboratorio de referencia debe establecer los valores normales para su población según la edad gestacional, el peso al nacimiento y el sexo. Aunque actualmente se emplea fluorinmunoensayo (DELFIA), la espectrofotometría de masas permitirá excluir reacciones cruzadas de distintos esteroides suprarrenales. El genotipado CYP21A2 es útil como prueba de segundo nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración prenatal de glucocorticoides puede disminuir el nivel de 17OHP e induce falsos negativos. El uso de espironolactona puede producir un resultado positivo.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra el algoritmo diagnóstico ante un resultado «positivo».</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagnóstico clínico en el recién nacido</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> recoge la actuación ante un recién nacido con sospecha de 21OHD, basado en la elevación de 17OHP excluyendo valores transitoriamente elevados (prematuridad, bajo peso, enfermedad neonatal grave) que suelen normalizarse antes del año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La «pérdida salina» (pérdida de peso, anorexia/avidez por el agua, vómitos, decaimiento, coma) origina hiponatremia, hiperpotasemia, tendencia a la hipoglucemia, elevación de 17OHP, androstenediona, testosterona, DHEA y ACTH, disminución de cortisol y aldosterona, y elevación de la actividad de renina plasmática (ARP).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el periodo neonatal los inmunoanálisis directos (habitualmente utilizados en nuestro medio) muestran interferencias analíticas y pueden ocasionar elevaciones falsas de 17OHP en niños sanos o valores «normales» de aldosterona en recién nacidos con pérdida salina. El test de estimulación con ACTH no es necesario por los altos niveles de 17OHP.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El genotipado CYP21A2 es de gran utilidad para confirmar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cariotipo de una paciente 21OHD con genitales ambiguos es 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>XX. La ecografía abdominal y genitografía son útiles para visualizar los ovarios, las trompas y el útero.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagnóstico en el niño mayor/adolescente</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico del varón con forma virilizante simple puede verse demorado porque la clínica es inaparente en el periodo neonatal. Algunas niñas pueden presentar clitoromegalia y signos de androgenización durante la infancia. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> recoge la pauta de actuación ante un niño/adolescente con sospecha de 21OHD.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El genotipo CYP21A2 es de utilidad para discriminarlos ya que estos pacientes presentan alteraciones severas en ambos alelos.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Diagnóstico genético molecular</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen responsable del 21OHD se denomina CYP21A2. Se localiza en el brazo corto del cromosoma 6p21.3, en la región <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> del sistema HLA, muy próximo al pseudogén CYP21A1P. A diferencia del gen CYP21A2, CYP21A1P presenta una serie de mutaciones que impiden su traducción en una proteína funcional, aunque ambos genes son homólogos. Todas las formas clínicas están asociadas a anomalías del gen CYP21A2; ante el diagnóstico de un paciente 21OHD es aconsejable hacer un estudio familiar que permita realizar el diagnóstico de portadores o de formas no clásicas oligosintomáticas y/o crípticas. A diferencia de otras enfermedades recesivas, en las cuales es frecuente presentar la misma mutación en los 2 alelos, en 21OHD los enfermos son frecuentemente heterocigotos compuestos, tienen mutaciones diferentes en los alelos paterno y materno, o hemicigotos, si tienen una mutación puntual en heterocigosis con una deleción en el otro alelo. Solo en el caso de mutaciones frecuentes o consanguinidad se encuentran enfermos homocigotos para una determinada mutación. Los portadores o heterocigotos presentan un solo cromosoma mutado, y en principio no manifiestan signos clínicos, aunque sí pueden presentar una respuesta elevada de 17OHP en el test de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 95% de variantes patológicas del gen CYP21A2 son recurrentes y resultado de 2 tipos de mecanismos entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1, recombinación asimétrica y conversión génica. Se han descrito otras mutaciones del gen CYP21A2 no atribuibles al mecanismo de microconversión génica que representarían el 5% de los alelos. Las mutaciones se producen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el 1% de casos (esto obliga a documentar la situación de portadores en los progenitores y no considerarlos portadores obligados).</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación genotipo/fenotipo es muy intensa ya que la severidad de los signos clínicos depende del grado de déficit enzimático determinado por el tipo de afectación molecular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>) derivada de ambos alelos, y el análisis de correlación genotipo-fenotipo solo puede hacerse sobre los pacientes completamente genotipados. El fenotipo viene condicionado por el alelo más leve; las mutaciones graves pueden encontrarse en fenotipos graves y leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se muestra la distribución de frecuencias de las mutaciones en formas clásicas y sospechas neonatales poscribado en nuestra población. En las formas graves ambos alelos presentan mutaciones severas, pero en las formas no clásicas, e incluso crípticas, podemos encontrar que ambas alteraciones sean leves o que uno de los alelos sea grave y el otro leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio molecular limitado a un panel que incluya las deleciones/conversiones y las mutaciones puntuales frecuentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>) es muy informativo, 95% de alelos graves. Esta aparente «simplicidad» no debe enmascarar el hecho de que se trata de un locus complejo, cuyo análisis debe ser realizado por laboratorios con experiencia en genotipado CYP21A2.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consejo genético es necesario en el contexto familiar de las formas clásicas y se ve resaltado por la necesidad de detectar las formas leves que presentan alteración grave, la alta frecuencia de portadores de mutación grave en población general y también la —a veces— inaparente clínica en los varones con forma virilizante.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo es reemplazar la secreción fisiológica de glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar la pérdida salina, controlar los signos de hiperandrogenismo y mejorar las consecuencias en la vida adulta. En las niñas se realizará tratamiento quirúrgico de genitales externos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento con glucocorticoides</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidrocortisona es de elección por su potencia biológica similar al cortisol endógeno y vida media corta. Prednisolona y dexametasona no se deben usar en la infancia. Se utiliza en comprimidos, triturados en niños pequeños, y no en suspensión; la distribución del fármaco en líquidos es irregular e inestable. Se debe dividir en —al menos— 3 tomas diarias, siendo difícil establecer las dosis diarias. En el recién nacido con pérdida salina las dosis son elevadas e intravenosas (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día) pero progresivamente van disminuyendo, siendo al año alrededor de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día, en la infancia de 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día y en la adolescencia no superan los 15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3,15</span></a>; siempre individualizadas al estar influenciada por múltiples factores conocidos (variabilidad clínica, genotipo, gravedad del defecto enzimático, absorción, metabolismo y farmacocinética de hidrocortisona) y desconocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1,14</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo es tratar con la mínima dosis eficaz, que permita un paciente asintomático, un crecimiento, peso y desarrollo puberal normales y una supresión adecuada de andrógenos suprarrenales. Indican infratratamiento: aceleración en la velocidad de crecimiento, adelanto en la edad ósea, aparición de virilización. Indican sobretratamiento: deceleracion del crecimiento, retraso de edad ósea, obesidad o hipertensión arterial. Androstenediona y testosterona son los mejores indicadores de un adecuado tratamiento glucocorticoideo en pacientes prepuberales. Los cambios de tratamiento deberán realizarse en el contexto clínico de cada paciente y no solo basándose en los parámetros analíticos.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Futuras formas de administración de hidrocortisona (preparados depot, bombas de infusión) facilitarán la sustitución más fisiológica de cortisol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento con mineralocorticoides</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Empleamos 9α-fluorhidrocortisona oral. Los lactantes necesitan dosis mayores en los primeros meses de vida (0,1-0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día); lactantes mayores y niños se mantienen con 0,05-0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. En los primeros meses se administran suplementos de cloruro sódico oral (2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/kg/día) divididos en varias tomas hasta que inicien la alimentación complementaria (ClNa 20%, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq de Na) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con la forma virilizante simple no tienen crisis de pérdida salina, pero pueden presentar aumento de ARP (depleción crónica de sodio). Mantener el balance normal de sodio reduce los niveles de vasopresina y ACTH, contribuyendo a disminuir la dosis de hidrocortisona. Asociar en estos pacientes dosis bajas de 9α-fluorhidrocortisona facilita el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El tratamiento debe conseguir: ausencia de síntomas, presión arterial y frecuencia cardiaca normales, normalidad electrolítica y de ARP.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento en las situaciones de estrés</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con formas graves no producen suficiente cortisol en situaciones de estrés, por lo que deberemos aumentar la dosis de hidrocortisona entre 2 y 10 veces en estos episodios ante el riesgo de crisis de insuficiencia suprarrenal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>). El estrés emocional, una enfermedad menor o realizar ejercicio físico no precisan mayor dosis.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos niños deben vacunarse según el calendario establecido.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento quirúrgico</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otras enfermedades que causan alteraciones en la diferenciación sexual, en estas niñas existe un amplio consenso para realizar tratamiento quirúrgico de reconstrucción hacia el sexo femenino; tienen cariotipo femenino 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>XX, ovarios, trompas y útero normales y con tratamiento adecuado pueden tener un desarrollo puberal y fertilidad normal. El cirujano pediátrico diseñará la secuencia de intervenciones que deberán realizarse en centros con experiencia acreditada, de manera precoz, antes de los 24 meses para que la niña pueda establecer un esquema corporal adecuado. No se aconseja la cirugía entre los 2 años y la adolescencia en ausencia de complicaciones. Los resultados se reevaluarán en la adolescencia y edad adulta, tratando posibles complicaciones (fístulas uretrovaginales, estenosis vaginales) y valorando que la morfología de los genitales se adecúe a la anatomía femenina normal. Se deben disminuir al máximo las exploraciones genitales, siempre dirigidas a mejorar el plan de tratamiento. Si se realizan deben hacerse en presencia del menor número de personas posible y/o bajo sedación para evitar la estigmatización de la niña<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Talla baja</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperproducción de andrógenos adrenales y el tratamiento con dosis altas de glucocorticoides son los factores que condicionan una talla baja adulta. También pueden presentar pubertad precoz periférica y, en su evolución, pubertad precoz central siendo preciso tratar con análogos de hormona liberadora de gonadotropinas.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de aromatasa (anastrazol) y la hormona de crecimiento solo se deben utilizar en pacientes con pronósticos de talla muy bajos y en estudios controlados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tumores adrenales</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El amento de ACTH puede producir hiperplasia de los tejidos sensibles como glándulas suprarrenales y zonas con restos ectópicos de células adrenales (testículos y ovarios). La ecografía periódica es el método diagnóstico de elección. Requieren intensificar el tratamiento con glucocorticoides y en ocasiones cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Fertilidad</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas mujeres pueden presentar un potencial de fertilidad disminuido. El hiperandrogenismo provoca ciclos anovulatorios y alteración del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. Pueden presentar dispareunia por estenosis del introito vaginal y alteraciones anatómicas asociadas a la virilización o derivadas de la cirugía.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el embarazo deben mantener el tratamiento previo de glucocorticoides y mineralocorticoides, y en el parto recibir hidrocortisona parenteral al ser una situación de estrés grave.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es fundamental realizar consejo genético previo a la gestación.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones con formas clásicas también pueden presentar fertilidad reducida por hipogonadismo hipogonadotropo asociado y restos ectópicos adrenales testiculares. Un tratamiento deficiente facilita un aumento de andrógenos de origen suprarrenal que suprimen la FSH, disminuyendo la producción de espermatozoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Alteraciones metabólicas</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento crónico con corticoesteroides es un factor de riesgo para la osteoporosis; requiere profilaxis con ejercicio físico, y aportes adecuados de calcio y vitamina D.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obesidad, hipertensión arterial, resistencia insulínica e intolerancia a hidratos de carbono son efectos secundarios a prevenir y tratar.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Diagnóstico y tratamiento prenatales</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico prenatal se plantea en el feto que presenta riesgo documentado 1/4 de padecer enfermedad grave (ambos progenitores portadores de mutaciones severas, uno de los progenitores presenta la enfermedad o ya ha habido un miembro diagnosticado en la familia). Es necesario realizar el estudio completo antes de programar un embarazo en las familias con caso índice afecto.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento prenatal es evitar la virilización de los genitales en el feto femenino afectado; esto supone un riesgo 1/8 en cada embarazo. Está basado en administrar dexametasona a la madre en las primeras semanas de embarazo (antes de la 7.<span class="elsevierStyleSup">a</span>-8.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semanas): al atravesar la barrera placentaria es capaz de disminuir la hiperproducción de andrógenos de la glándula suprarrenal del feto, con lo que se evita la androgenización del feto femenino. Cuando se establece el diagnóstico del feto, el tratamiento se suspende en caso de que se trate de un varón o de una niña no afecta. La vellosidad coriónica es la muestra de origen exclusivo fetal más temprana, habitualmente hacia la 12.<span class="elsevierStyleSup">a</span>-14.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semanas.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tratamiento se viene realizando desde los años 90 y es efectivo para impedir la virilización de la niña 21OHD, evitar tratamientos quirúrgicos y el impacto familiar que ocasiona el nacimiento de una niña con genitales masculinizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, supone exponer innecesariamente a 7 de cada 8 fetos a dexametasona (todos los varones y 3 fetos femeninos no afectos de cada 4). La dexametasona es un fármaco teratogénico en modelos animales, con potenciales efectos secundarios a largo plazo no bien conocidos. Sobre la madre gestante puede producir algunos efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente recomendamos este tratamiento si se realiza en centros con equipo experimentado y tras consentimiento informado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de ADN fetal en sangre materna puede identificar el sexo a partir de la 6.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana, aunque alcanza sensibilidad al 100% en la 10.<span class="elsevierStyleSup">a</span>. No permite seleccionar los embarazos a tratar y no evita el tratamiento de niñas no afectas y portadoras. La secuenciación masiva en ADN fetal circulante posiblemente permitirá el diagnóstico muy precoz (6.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana) del feto afecto de 21OHD, aunque todavía esta técnica se encuentra fuera de contexto clínico. La presencia conjunta de ADN fetal y materno obliga al análisis mediante marcadores polimórficos ya que la complejidad del locus CYP21A2 impide el análisis directo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico preimplantacional todavía no está disponible generalizadamente. Debe ser realizado en centros con experiencia al realizarse sobre una célula y requerir de amplificación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, dadas las características especiales de este locus.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Centros clínicos de referencia (CCR)</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con formas graves deben tratarse en CCR con acreditada experiencia para evitar el tratamiento fraccionado, demorado y a veces inadecuado que pueden recibir pese a los esfuerzos que esté realizando su pediatra endocrinólogo. Deben establecerse en hospitales de máximo nivel con recursos humanos y técnicos suficientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Transición a la vida adulta</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los adolescentes suele faltar a las revisiones y no cumplir el tratamiento. La función gonadal adulta depende de un buen cumplimiento terapéutico; la disfunción ovárica en la mujer y los nódulos testiculares en el varón aumentan con mal cumplimiento. Temas importantes a tratar en la mujer son los relativos a su anatomía genital e historial quirúrgico. La transición a adultos debe ser consensuada y programada entre paciente, endocrinólogo pediatra y endocrinólogo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres874533" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec862926" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres874532" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec862925" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Fisiopatología y formas clínicas" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diagnóstico de déficit de 21-hidroxilasa" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Diagnóstico en el recién nacido" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Programa de detección precoz: cribado neonatal" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico clínico en el recién nacido" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Diagnóstico en el niño mayor/adolescente" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Diagnóstico genético molecular" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento con glucocorticoides" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Tratamiento con mineralocorticoides" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Tratamiento en las situaciones de estrés" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Tratamiento quirúrgico" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Talla baja" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Tumores adrenales" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Fertilidad" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Alteraciones metabólicas" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Diagnóstico y tratamiento prenatales" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Centros clínicos de referencia (CCR)" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Transición a la vida adulta" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 17 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-11-21" "fechaAceptado" => "2016-12-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec862926" "palabras" => array:4 [ 0 => "Déficit de 21-hidroxilasa" 1 => "Hiperplasia suprarrenal congénita" 2 => "Pérdida salina" 3 => "Genitales ambiguos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec862925" "palabras" => array:4 [ 0 => "21-hydroxylase deficiency" 1 => "Congenital adrenal hyperplasia" 2 => "Salt-wasting" 3 => "Genital ambiguity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hiperplasia suprarrenal congénita debida al déficit de 21-hidroxilasa es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CYP21A2. En las formas clásicas se produce defecto de cortisol y aldosterona (insuficiencia suprarrenal y pérdida salina) y virilizacion de la recién nacida afecta con ambigüedad genital. En este artículo ofrecemos algunas recomendaciones para el diagnóstico, que debe ser lo más precoz posible, y el tratamiento, adecuado e individualizado. El estudio genético del paciente y su familia es clave en el diagnóstico del propio afectado, y también permite establecer el consejo genético, así como el diagnóstico y tratamiento prenatales en futuros embarazos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the CYP21A2 gene. Cortisol and aldosterone synthesis are impaired in the classic forms (adrenal insufficiency and salt-wasting crisis). Females affected are virilised at birth, and are at risk for genital ambiguity. In this article we give recommendations for an early as possible diagnosis and an appropriate and individualised treatment. A patient and family genetic study is essential for the diagnosis of the patient, and allows genetic counselling, as well as a prenatal diagnosis and treatment for future pregnancy.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "◊" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">Los miembros del Grupo de Hiperplasia Suprarrenal Congénita de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica se presentan en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0115">anexo 1</a>.</p>" "identificador" => "fn0005" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. Alonso (Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España).</p> <p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S. Berrade (Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, España).</p> <p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. Bonet (Hospital del Mar, Barcelona, España).</p> <p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. Gallego (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España).</p> <p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. Gussinyé (Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España).</p> <p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A. Gutiérrez (Hospital del Mar, Barcelona, España).</p> <p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F. Hermoso (Hospital Clínico Universitario de Valladolid, España).</p> <p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J.L. Lechuga (Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, España).</p> <p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C. Luzuriaga (Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, España).</p> <p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A. Oliver (Hospital Universitario La Paz, Madrid, España).</p> <p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S. Quintero (Hospital Materno Insular, Las Palmas, España).</p> <p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">B. Roldan (Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España).</p>" "etiqueta" => "Anexo 1" "titulo" => "Grupo de Hiperplasia Suprarrenal Congénita de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica" "identificador" => "sec0115" ] ] ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1845 "Ancho" => 2914 "Tamanyo" => 337779 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de esteroides suprarrenales.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 827 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 199672 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a) Estadios de Prader. Prader 1: genitales externos femeninos; Prader 5: genitales externos masculinos. b) Recién nacida afecta de 21OHD. Es fácil en una primera valoración asignarle sexo masculino (Prader 5).</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">17OHP: 17-hidroxiprogesterona; 21OHD: deficiencia de 21-hidroxilasa; ARP: actividad de renina plasmática; CCR: centro clínico de referencia; EAB: equilibrio ácido-base; HiperK: Hiperpotasemia; HipoN: Hiponatremia; PN: peso al nacimiento; SG: semanas de gestación.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "fx1.jpeg" "imagenAlto" => 2598 "imagenAncho" => 2528 "imagenTamanyo" => 401169 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico: recién nacido detectado por cribado neonatal (DELFIA) (nacido a término y con peso adecuado para su edad gestacional)</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">17OHP: 17-hidroxiprogesterona; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pro30Leu<span class="elsevierStyleSup">c</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.92C>T (p.Pro31Leu) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">i</span>2 splice \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.293-13 A/C>G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intrón 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS/VS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Del8nt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.332_339del \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ile72Asn \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.518T>A (p.Ile173Asn) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 a 7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cluster ex6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.[701T>A;713T>A;719T>A] (p.Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lys) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Val281Leu \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.844G>T (p.Val282Leu) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 a 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">InsT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.923dupT (p.Leu308PhefsX6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gln318X<span class="elsevierStyleSup">c</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.955C>T (p.Gln319X) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Arg356Trp \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.1069C>T (p.Arg357Trp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PS/VS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Arg426His \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.1280G>A (p.Arg427His) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 a 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VS/PS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pro453Ser \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c.1360C>T(p.Pro454Ser) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón 10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475927.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> según estudios publicados.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Forma clínica (PS, VS, NC) asociada cuando la alteración se presenta en homocigosis, hemicigosis o en heterocigosis compuesta con otra alteración puntual grave (actividad residual <7%).</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span> Debe realizarse estudio complementario de conversión génica en 5′ para Pro30 Leu en asociación con conversión 5’ es VS, o de dosis génica para Gln318X en alelo con duplicación del gen no asocia la deficiencia y no es infrecuente en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Las mutaciones del gen CYP21A2 tienen una nomenclatura alternativa que se puede encontrar en algunas bases de datos y resulta particularmente confusa para el clínico. La razón es que la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span> (HGVS) eligió para CYP21A2 una secuencia (NM00500.5) que no se correspondía con la que había sido habitualmente empleada (M12792.1) y había fundamentado el conocimiento previo, publicaciones y bases de datos de esta enfermedad. Una y otra secuencia difieren en un triplete ubicado al comienzo del exón 1 en una región polimórfica que incluye 5 o 4 CTGs, respectivamente. Es por tanto distinta la numeración de los aminoácidos a partir de dicha posición (ej. P.Pro31Leu vs. p.Pro30Leu, p.Val282Leu vs. p.Val281Leu). Posteriormente se facilitó el que se utilizara la secuencia que había sido la habitual (ENST00000448314 que se corresponde con M12792.1), aunque en la actualidad ambas denominaciones conviven.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Fuente: adaptada de Ezquieta et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Actividad residual de las mutaciones puntuales más frecuentes del gen de la 21-hidroxilasa, y correlación genotipo-fenotipo</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Distribución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glucocorticoides<br>(hidrocortisona compr.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mineralocorticoides<br>(fludrocortisona compr.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,05-0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-2 veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Suplementos de cloruro sódico (primeros meses de edad) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/kg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">En varias tomas al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475928.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamiento de mantenimiento</p>" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at6" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tratamiento de sostén \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suero salino fisiológico 10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc/kg si hipovolemia o shock<br>Reponer el grado de deshidratación<br>Corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica, hipoglucemia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tratamiento etiológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estrés leve: duplicar la dosis de hidrocortisona oral 3-4 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estrés intenso: hidrocortisona vía parenteral<br>Dosis inicial según edad cronológica:<br>- hasta 6 meses: 10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>- <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 años: 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>- 2-12 años: 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>- ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 años: 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>Dosis sucesivas: 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día (o 3-4 veces las dosis de mantenimiento) cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Descenso a dosis habituales en cuanto la situación clínica lo permita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475929.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamiento ante situaciones de estrés</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Congenital adrenal hyperplasia: An update in children" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C.M. Trapp" 1 => "P.W. Speiser" 2 => "S.E. 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 2235 | 198 | 2433 |
| 2024 Septiembre | 2796 | 287 | 3083 |
| 2024 Agosto | 2203 | 275 | 2478 |
| 2024 Julio | 2395 | 258 | 2653 |
| 2024 Junio | 2273 | 231 | 2504 |
| 2024 Mayo | 2015 | 300 | 2315 |
| 2024 Abril | 2421 | 313 | 2734 |
| 2024 Marzo | 2068 | 316 | 2384 |
| 2024 Febrero | 1996 | 214 | 2210 |
| 2024 Enero | 2291 | 232 | 2523 |
| 2023 Diciembre | 1773 | 131 | 1904 |
| 2023 Noviembre | 2273 | 317 | 2590 |
| 2023 Octubre | 2488 | 396 | 2884 |
| 2023 Septiembre | 2330 | 323 | 2653 |
| 2023 Agosto | 1734 | 245 | 1979 |
| 2023 Julio | 1701 | 289 | 1990 |
| 2023 Junio | 1946 | 284 | 2230 |
| 2023 Mayo | 2039 | 437 | 2476 |
| 2023 Abril | 1379 | 302 | 1681 |
| 2023 Marzo | 1821 | 325 | 2146 |
| 2023 Febrero | 1498 | 259 | 1757 |
| 2023 Enero | 1534 | 221 | 1755 |
| 2022 Diciembre | 1050 | 257 | 1307 |
| 2022 Noviembre | 2011 | 313 | 2324 |
| 2022 Octubre | 1895 | 376 | 2271 |
| 2022 Septiembre | 1781 | 326 | 2107 |
| 2022 Agosto | 1797 | 259 | 2056 |
| 2022 Julio | 1425 | 244 | 1669 |
| 2022 Junio | 1596 | 295 | 1891 |
| 2022 Mayo | 1790 | 238 | 2028 |
| 2022 Abril | 1573 | 281 | 1854 |
| 2022 Marzo | 1886 | 336 | 2222 |
| 2022 Febrero | 1610 | 305 | 1915 |
| 2022 Enero | 1743 | 313 | 2056 |
| 2021 Diciembre | 1496 | 274 | 1770 |
| 2021 Noviembre | 2086 | 326 | 2412 |
| 2021 Octubre | 2265 | 441 | 2706 |
| 2021 Septiembre | 2082 | 347 | 2429 |
| 2021 Agosto | 1847 | 297 | 2144 |
| 2021 Julio | 1887 | 300 | 2187 |
| 2021 Junio | 2158 | 326 | 2484 |
| 2021 Mayo | 2640 | 376 | 3016 |
| 2021 Abril | 5584 | 1549 | 7133 |
| 2021 Marzo | 2734 | 426 | 3160 |
| 2021 Febrero | 2137 | 299 | 2436 |
| 2021 Enero | 2277 | 270 | 2547 |
| 2020 Diciembre | 2049 | 236 | 2285 |
| 2020 Noviembre | 1893 | 320 | 2213 |
| 2020 Octubre | 2076 | 310 | 2386 |
| 2020 Septiembre | 1953 | 356 | 2309 |
| 2020 Agosto | 1766 | 232 | 1998 |
| 2020 Julio | 1911 | 282 | 2193 |
| 2020 Junio | 1855 | 246 | 2101 |
| 2020 Mayo | 2034 | 331 | 2365 |
| 2020 Abril | 2079 | 283 | 2362 |
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| 2019 Diciembre | 2354 | 212 | 2566 |
| 2019 Noviembre | 3384 | 337 | 3721 |
| 2019 Octubre | 4114 | 384 | 4498 |
| 2019 Septiembre | 2524 | 282 | 2806 |
| 2019 Agosto | 2433 | 176 | 2609 |
| 2019 Julio | 1912 | 184 | 2096 |
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| 2019 Abril | 1771 | 212 | 1983 |
| 2019 Marzo | 1481 | 194 | 1675 |
| 2019 Febrero | 1138 | 131 | 1269 |
| 2019 Enero | 1121 | 170 | 1291 |
| 2018 Diciembre | 929 | 149 | 1078 |
| 2018 Noviembre | 1206 | 202 | 1408 |
| 2018 Octubre | 1357 | 182 | 1539 |
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| 2018 Agosto | 3 | 6 | 9 |
| 2018 Julio | 5 | 5 | 10 |
| 2018 Junio | 12 | 8 | 20 |
| 2018 Mayo | 156 | 8 | 164 |
| 2018 Abril | 967 | 37 | 1004 |
| 2018 Marzo | 650 | 35 | 685 |
| 2018 Febrero | 523 | 31 | 554 |
| 2018 Enero | 484 | 37 | 521 |
| 2017 Diciembre | 416 | 23 | 439 |
| 2017 Noviembre | 506 | 43 | 549 |
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| 2017 Marzo | 1 | 102 | 103 |
| 2017 Febrero | 0 | 120 | 120 |
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