Información de la revista
Vol. 75. Núm. 6.
Páginas 365-371 (Diciembre 2011)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
...
Vol. 75. Núm. 6.
Páginas 365-371 (Diciembre 2011)
Original
Acceso a texto completo
Anomalías cromosómicas subteloméricas en pacientes con retraso mental criptogénico
Subtelomeric rearrangements in cryptogenic mental retardation
Visitas
...
A. Verdú Péreza,??
Autor para correspondencia
averdu@sescam.jccm.es

Autor para correspondencia.
, P.L. García Murillob, O. García Camposa, F. López Grondonab, G. Arriola Peredac, M.A. Alcaraz Rousseletd, Y. Vicente Lagob, J. Suelae
a Unidad de Neurología Pediátrica, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
b Servicio de Genética Clínica, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
c Unidad de Neurología Pediátrica, Hospital General de Guadalajara, Guadalajara, España
d Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España
e NIM Genetics, Madrid, España
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (3)
Tabla 1. Resumen de las alteraciones detectadas por MLPA y su confirmación o no por FISH y/o CGH
Tabla 2. Datos clínicos principales de los casos que presentan alteraciones submicroscópicas subteloméricas confirmadas por FISH y/o CGH
Tabla 3. Asociación entre la presencia de anomalías submicroscópicas subteloméricas y las principales variables clínicas del estudio
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

El retraso mental afecta al 3% de la población. En el 50% no es posible determinar la etiología. Las alteraciones cromosómicas submicroscópicas subteloméricas, no detectables con técnicas citogenéticas convencionales, pueden explicar algunos casos de retraso mental criptogénicos.

Pacientes y métodos

Cohorte de 200 pacientes, con edades comprendidas entre los 2,5 y los 15 años, y retraso psicomotor (< 6 años) o retraso mental (> 6 años) criptogénicos. Variables: grado de retraso, dismorfias (faciales, manuales, macrosomía/microsomía), crecimiento intrauterino retardado, epilepsia. Identificación de reordenamientos cromosómicos subteloméricos mediante MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification), que detecta pérdidas o ganancias de material genético. Confirmación de los hallazgos patológicos mediante FISH (fluorescent in situ hybridization) y/o array de CGH (comparative genomic hybridization).

Resultados

Se detectaron anomalías subteloméricas en 9 pacientes, lo que representa el 4,5% de los casos. El estudio de progenitores demostró en un caso una traslocación en equilibrio. El resto eran alteraciones «de novo». Existía asociación significativa con la presencia de más de un rasgo fenotípico dismórfico o el antecedente de crecimiento intrauterino retardado, pero no con el grado de retraso ni con la presencia de epilepsia.

Conclusiones

Las alteraciones cromósomicas submicroscópicas subteloméricas explican el 4,5% de los retrasos mentales de causa desconocida en nuestra serie. En nuestra población se asocian a la presencia de más de un rasgo fenotípico anormal o al antecedente de crecimiento intrauterino retardado.

Palabras clave:
Retraso mental
Retraso psicomotor
Anomalías subteloméricas
Genética molecular
Abstract
Introduction

Mental retardation affects 3% of the population, the origin of which cannot be established in 50% of cases. Subtelomeric rearrangements, not detected by routine cytogenetic studies, might explain some cases of unknown cause.

Patients and methods

A study was conducted on 200 subjects with unexplained mental retardations using multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA). Abnormal findings were confirmed by fluorescent in situ hybridization (FISH) and/or comparative genomic hybridization technology (CGH-array).

Results

A subtelomeric aberration was identified in 9 patients. Eight were «de novo»; one was inherited from a phenotypically normal parent. There was a statistically significant association with the presence of more than one dysmorphic feature or with intrauterine growth retardation, but not with the severity of retardation or epilepsy.

Conclusions

Subtelomeric rearrangements explained 4.5% of cases of mental retardation in our series. The presence of more than one dysmorphic feature or intrauterine uterine growth retardation increases the probability of this type of chromosomal aberration.

Keywords:
Mental retardation
Psychomotor retardation
Subtelomeric rearrangements
Molecular genetics
Texto completo
Introducción

El retraso mental (RM) afecta al 3% de la población1, cifra que orienta acerca de la trascendencia clínica y social del problema. Las causas del RM son muy variadas y con los métodos de diagnóstico rutinarios disponibles actualmente es posible establecer la etiología en el 40-50% de los casos. Entre estos, dos terceras partes son debidos a causas adquiridas, como lesiones cerebrales hipóxicas, infecciosas o tóxicas pre, peri y posnatales, malformaciones del sistema nervioso central, errores innatos del metabolismo o privación ambiental grave. El tercio restante se debe a alteraciones cromosómicas. Estas representan, por lo tanto, una causa importante de RM, detectándose hasta en un 40% de los casos de RM grave o un 10% de los casos de RM moderado a leve. En el 50-60% de los casos de RM catalogados como «criptogénicos» se considera que causas genéticas no bien conocidas desempeñan un papel importante2. Esta alta tasa de casos en los que no es posible determinar la etiología limita tanto el diagnóstico etiológico como la eficiencia del consejo genético, e impide la detección de portadores y el diagnóstico prenatal en familias que tienen uno o más miembros afectados de RM.

En la última década se ha constatado que los reordenamientos cromosómicos submicroscópicos que afectan a los telómeros pueden ser una causa significativa de RM esporádico y familiar, con o sin malformaciones asociadas, explicando entre un 5% y un 30% de los RM sin filiar o criptogénicos2-10. Esto supone una mayor frecuencia en comparación con condiciones bien conocidas causantes de RM, como el síndrome de X frágil. Con estos antecedentes, se ha realizado un estudio orientado a identificar reordenamientos cromosómicos subteloméricos no detectables con las técnicas citogenéticas convencionales en pacientes de edad pediátrica con retraso psicomotor global (RPM) o RM. Otros objetivos del estudio han sido el establecimiento de correlaciones fenotipo-genotipo en individuos en los que se hayan detectado anomalías subteloméricas y analizar algunas variables clínicas como indicadores de alteraciones de este tipo.

Sujetos y métodosSujetos de estudio

Cohorte de 200 pacientes, de edades entre 2,5 y 15 años, diagnosticados de RPM (< 6 años) o RM (> 6 años) criptogénico. Los pacientes fueron reclutados entre enero de 2007 y diciembre de 2009 en las unidades de neurología pediátrica de los hospitales Virgen de la Salud (Toledo) y General de Guadalajara. La muestra se compuso de pacientes en seguimiento y de pacientes remitidos durante el periodo de reclutamiento desde los centros base de bienestar social, centros de atención primaria, unidades de salud mental o gabinetes de orientación pedagógica escolares. En todos los casos fueron normales los antecedentes y/o las exploraciones destinadas a descartar otras etiologías del RPM o RM. Ninguno de los casos presentaba criterios de exclusión: a) enfermedad neurológica por patología cerebral adquirida (encefalopatías hipóxico-isquémicas en sentido amplio, parálisis cerebral infantil, infección del SNC, traumatismo craneoencefálico grave, evidencia demostrable o retrospectiva de daño cerebral pre/perinatal/postnatal de origen infeccioso o tóxico); b) síndrome genético con afectación del SNC (cromosomopatías, X-frágil, síndromes por genes contiguos, síndromes de causa genética establecida, síndromes neurocutáneos, encefalopatías degenerativas); c)encefalopatías metabólicas (errores innatos del metabolismo intermediario, enfermedades lisosomales y peroxisomales, citopatías mitocondriales, esfingolipidosis y enfermedades por depósito de macromoléculas), y d)privación emocional, ambiental, afectiva y sensorial. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres o tutores legales para la participación en el estudio. La investigación fue aprobada por los comités éticos de los centros hospitalarios participantes.

Variables clínicas

En todos los casos se determinaron las siguientes variables: a)grado de RPM o de RM. Mediante los tests WPPSI o la escala de Bayley de desarrollo infantil (< 6 años) o WISC-IV (> 6 años), que permiten valorar el cociente intelectual (CI) o el cociente de desarrollo (CD). El grado de RM se clasificó según los criterios DSM-IV (Diagnostic Statistic Manual de la Academia Americana de Psiquiatría) en leve (CI 50-70), moderado (CI 35-50) y grave (CI inferior a 35). Se utilizó un criterio similar para la clasificación del CD en los niños con RPM de edad inferior a 6 años; b) rasgos fenotípicos anormales. Se seleccionaron, basándose en datos de estudios publicados previamente4–6, los siguientes: microcefalia/macrocefalia y alteraciones de la forma craneal, macrosomía (peso y talla>P97), microsomía (peso y talla<P3), hipertelorismo/anomalías palpebrales, anomalías nasales y faciales (filtrum, boca, labios, etc.), anomalías en pabellones auriculares, anomalías en manos/dedos; c) presencia o ausencia de crecimiento intrauterino retardado (CIR), y d) presencia o ausencia de epilepsia.

Estudios genéticos

Se utilizaron muestras de sangre periférica. Previamente, se realizó cariotipo de alta resolución, que fue normal en todos los casos. El rastreo de desequilibrios cromosómicos subteloméricos se llevó a cabo mediante la técnica de MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification) empleando los kits comerciales SALSA P036 Y P070 (MRC-Holland, Amsterdam, Holanda), de acuerdo con las instrucciones del fabricante disponibles en http://www.mlpa.com.

Los productos resultantes de la reacción de MLPA se sometieron a electroforesis capilar en un analizador ABI 310 (Applied Biosystems) y se analizaron con el software GeneMapper. En aquellos casos en los que se reveló la presencia de un desequilibrio cromosómico subtelomérico con ambos juegos de sondas, se analizó una muestra de los progenitores siguiendo la misma metodología para descartar la existencia de un polimorfismo heredado. Para confirmar los desequilibrios cromosómicos no heredados detectados mediante MLPA, se empleó un segundo método: FISH, CGH Array, o ambos. El FISH (fluorescent in situ hybridization) es una técnica citogenética que permite demostrar la presencia o ausencia de una región cromosómica concreta. En nuestro estudio se hibridó una extensión de metafases del paciente con sondas subteloméricas comerciales (Poseidon, Kreatech Diagnostics, Amsterdam, Holanda) correspondientes a la región en desequilibrio y de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El CGH Array (comparative genomic hybridization) es una técnica de genética molecular que permite demostrar ganancias o pérdidas de material genético de un paciente frente a un control en todo el genoma o parte de él. La muestra de ADN del paciente se hibridó con ADN comercial de referencia y de igual sexo (Promega Biotech) sobre una plataforma de array-CGH de 44.000 oligonucleótidos distribuidos a lo largo de todo el genoma (Human 44K Agilent Technologies, Santa Clara, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. De los dos métodos descritos, el FISH es el más adecuado por su coste y escasa complejidad técnica. No obstante, en algunos de nuestros casos se optó por el CGH Array con el fin no solo de confirmar sino de definir exactamente el tamaño del desequilibrio.

Bases de datos públicas

Para establecer una posible correlación entre las alteraciones subteloméricas detectadas y los datos clínicos de otros pacientes con alteraciones similares se ha recurrido a las bases de datos ECARUCA y DECIPHER. Para investigar las posibles implicaciones clínicas de las alteraciones detectadas en relación con los genes que se ven afectados se ha empleado la base de datos Ensemble.

Análisis estadístico

Con los datos del estudio se realizó un análisis estadístico empleando para determinar si alguna de las variables clínicas analizadas (grado de RPM/RM-leve vs. moderado/grave-profundo, presencia de más de un rasgo fenotípico anormal vs. uno o ausencia de rasgos fenotípicos, presencia vs. ausencia de CIR, presencia vs. ausencia de epilepsia) era un indicador sensible de la presencia de reordenamientos crípticos subteloméricos. Se establecieron tablas de contingencia de 2 x 2 y análisis mediante la prueba de Fisher. Se consideró un nivel de significación estadística p<0,05.

Resultados

Los datos globales de la población de estudio en relación con el grado de RPM/RM, rasgos fenotípicos, CIR y epilepsia fueron los siguientes: RPM/RM leve 52%, moderado 32%, grave-profundo 16%; más de un rasgo fenotípico anormal 33%, uno o ningún rasgo fenotípico 67%; CIR 8%, ausencia de CIR 92%, y presencia de epilepsia 20%, ausencia de epilepsia 80%.

De los 200 pacientes del estudio, en 12 (6%) se detectó mediante MLPA alguna alteración en el número de copias de alguna de las regiones subteloméricas (tabla 1). En 7 pacientes se detectó una deleción como única alteración y en otros 4 pacientes se hallaron simultáneamente una deleción y una duplicación en distintos brazos cromosómicos. Por tanto, mediante MLPA se detectaron un total de 15 alteraciones en 11 pacientes distintos. En 2 pacientes (RM1 y RM2) la reducción en el número de copias correspondientes a los brazos 20p y 19q, respectivamente, observada por MLPA no se confirmó por FISH o array de CGH, revelando ambas técnicas la existencia de dos copias en cada una de las zonas subteloméricas mencionadas. En 10 pacientes (RM3-RM12), las técnicas de FISH y/o array de CGH confirmaron los hallazgos del MLPA. En la tabla 2 se muestran los datos del grado de RPM/RM, rasgos fenotípicos, CIR, epilepsia y otras características en los 10 casos que presentaron alteraciones submicroscópicas subteloméricas confirmadas por FISH y/o array de CGH. No obstante, el caso RM9 se ha excluido como positivo, ya que al introducir la región perdida en la base de datos DECIPHER y en la de variantes genómicas humanas encontramos que no parece contener ningún gen de relevancia que pueda relacionarse con la clínica y que aparece descrita en numerosos controles normales como una variante polimórfica. Por ello es posible que se trate de un hallazgo no relacionado con el retraso del paciente, aunque tampoco puede descartarse. En resumen, se confirmaron anomalías por FISH y/o array de CGH en 9 de los 12 casos con hallazgos anormales por MLPA, lo que representa que se encontraron verdaderos reordenamientos subteloméricos en el 4,5% de la población estudiada. En el estudio de los progenitores de los casos afectados se ha encontrado que solo en un caso (RM8) uno de los progenitores presentaba una traslocación en equilibrio. En el resto de los casos se trataba de alteraciones «de novo».

Tabla 1.

Resumen de las alteraciones detectadas por MLPA y su confirmación o no por FISH y/o CGH

Caso  Sexo  MLPAa  CGHb  FISHc 
RM1  del20p  20p normal  20pX2 
RM2  del19q  19q normal   
RM3  del22q  del22q (7,92 Mb)  22qX1 
RM4  del4p  del4p (1,89 Mb)  4pX1 
RM5  del22q  del22q (0,74 Mb)  22qX1 
RM6  del22q/dup20q  del22q (1,97 Mb)/dup20q (3,88 Mb)  22qX1 
RM7  dup15q  dup15q (5,83 Mb)   
RM8  del10q/dup22q  del10q (8,6 Mb)/dup22q (3,43 Mb)   
RM9  del17p  del17p (0,14 Mb)   
RM10  del8p/dup4p  del8p (8,61 Mb)/dup4p (7,11 Mb)   
RM11  del4p/dup19p  del4p (1,43 Mb)/dup19p (4,06 Mb)  4pX1 
RM12  del 1p    1p X1 
a

MLPA: multiplex ligation dependent probe amplification; del: deleción; dup: duplicación.

b

CGH: comparative genomic hybridization; entre paréntesis, el tamaño de la anomalía en megabases (Mb); en el caso RM12 no se realizó cuantificación del tamaño de la anomalía.

c

FISH: hibridación in situ fluorescente; X1: hibridación en un cromosoma del par correspondiente; X2: hibridación en los dos cromosomas del par correspondiente.

Tabla 2.

Datos clínicos principales de los casos que presentan alteraciones submicroscópicas subteloméricas confirmadas por FISH y/o CGH

Caso  Sexo  Grado de RM/RPM  Rasgos fenotípicos principales  CIR  Otros 
RM3  Grave  Raíz nasal ancha, hendiduras palpebrales estrechas, macrosomía somática  No  No  Lenguaje ausente, hipotonía 
RM4  Moderado  Microcefalia, nariz larga, filtrum corto, comisuras bucales hacia abajo, frente prominente  Sí  Sí  Lenguaje presente 
RM5  Leve  Macrosomía somática  No  No  Lenguaje presente, hipotonía 
RM6  Moderado  Hipertelorismo, anomalías pabellones auriculares, filtrum largo, retraso crecimiento posnatal  No  No  Lenguaje ausente, rasgos autistas, hipotonía 
RM7  Grave  Estrechamiento craneal bitemporal, macrostomía, macroftalmia, retraso crecimiento posnatal  No  No  Lenguaje ausente, ausencia contacto visual 
RM8  Moderado  Epicantus, boca en «V» invertida, labios finos clinodactilia  Sí  No   
RM9  Grave  Microcefalia  No  Sí  Lenguaje ausente, rasgos autistas 
RM10  Leve  Labios gruesos, filtrum largo macrosomía somática  No  No  Atrofia óptica 
RM11  Moderado  Anomalías pabellones auriculares, hipoplasia facial media, microsomía somática  Sí  Sí  Lenguaje ausente, hipomimia facial, hipotonía 
RM12  Moderado  Braquicefalia, puente nasal plano, pabellones auriculares desplegados  No  Sí  Espasticidad en miembros inferiores 

CIR: crecimiento intrauterino retardado; E: epilepsia; F: femenino; RM/RPM: retraso mental/retraso psicomotor; V: masculino.

El análisis estadístico demostró una asociación significativa en caso de presentar más de un rasgo fenotípico anormal y en caso de existencia de CIR. No se encontró asociación con el grado de RM/RPM ni con la presencia de epilepsia (tabla 3).

Tabla 3.

Asociación entre la presencia de anomalías submicroscópicas subteloméricas y las principales variables clínicas del estudio

Variable clínica  Significación estadísticaa 
> 1 rasgo dismórfico vs. ≤ 1 rasgo dismórfico  p<0,01 
CIR vs. ausencia CIR  p=0,02 
RM/RPM moderado-grave vs. leve  p=0,22 
Epilepsia vs. ausencia de epilepsia  p=0,16 
a

Prueba de Fisher.

Discusión

El RM (o RPM en niños menores de 6 años) afecta aproximadamente a un 3% de la población. A un porcentaje considerable de estos pacientes y sus familias no es posible ofrecerles un diagnóstico etiológico o una explicación del problema. Los objetivos de nuestro estudio han sido determinar en qué grado las alteraciones submicroscópicas subteloméricas eran causa de RM/RPM y qué relación podría establecerse entre las alteraciones que se hallaran y las manifestaciones fenotípicas.

Con respecto a su prevalencia, hemos encontrado un porcentaje similar al de otras series descritas en la literatura, con cifras alrededor del 5%2-6,9,11-20. Queremos hacer notar que nuestra población de estudio no está especialmente seleccionada, siendo el criterio de inclusión la presencia de RM/RPM en cualquier grado, de causa desconocida, independientemente de la presencia de dismorfias u otras alteraciones fenotípicas. En series en las que se encuentra un porcentaje mayor de este tipo de alteraciones se seleccionaron pacientes con RM asociado a un número variable de rasgos dismórficos4,10,21-25. En cuanto al tipo de alteraciones detectadas, llama la atención el número de casos con deleción en 22q terminal, 3/11 (25%) y desequilibrios en 4p terminal (3/11) (25%). Al comparar estas cifras con las descritas en la base de datos ECARUCA, hemos constatado que se encuentran entre el tipo de alteraciones más frecuentes junto con la deleción en 1p terminal, de la que también hemos detectado un caso. Así pues, nuestra población de estudio no parece diferir de lo descrito en la literatura, ni en la proporción ni en el tipo de alteraciones encontradas.

Las correlaciones genotipo-fenotipo en estas alteraciones genéticas son interesantes pero complejas. En nuestra serie hay 3 pacientes, RM3, RM5 y RM6, que presentan deleción terminal de 22q. La pérdida de 22q13.3 es una de las deleciones con mayor incidencia en las bases de datos públicas que hemos manejado y se la considera responsable del síndrome de Phelan-Mc Dermid26. Los tres muestran características propias del síndrome, como retraso grave del desarrollo del lenguaje, hipotonía y macrosomía en dos de ellos (RM3 y RM5). Sin embargo, la paciente RM6 no solo no presenta macrosomía, sino que ha desarrollado un retraso de talla y peso posnatal. Esta paciente, además de la deleción 22q13, presenta una duplicación en el brazo p del cromosoma 20 y al revisar en ECARUCA casos con dup 20 p encontramos en varios de ellos retraso del crecimiento o talla baja, así como rasgos faciales comunes con la paciente RM6. El principal gen de relevancia clínica que se demuestra que se ha perdido en estos 3 pacientes es SHANK3. SHANK3 codifica para una proteína estructural involucrada en la maduración y la estabilización de las sinapsis entre neuronas, y la haploinsuficiencia de este gen, por deleción o mutación, es considerada responsable de los síntomas neurológicos del síndrome de Phelan-Mc Dermid27-29. De modo que en estos 3 casos podemos atribuir las manifestaciones clínicas de los pacientes a las alteraciones descubiertas en su genotipo y proporcionar un diagnóstico. En la revisión de la literatura no puede establecerse con claridad si existe una relación entre el tamaño de la deleción 22q13.3 y la clínica de los pacientes. Los datos que podemos aportar a este respecto son los siguientes: la paciente RM3 presenta una gran deleción de 7,92 Mb y sufre un RM profundo, ausencia total del lenguaje y grave hipotonía, mientras que la deleción presente en RM5 es unas 10 veces menor (0,74 Mb) y presenta un RM mental leve y ligera hipotonía. Por lo tanto, en nuestros casos el tamaño de la deleción sí parece estar relacionado con la gravedad del fenotipo.

Dos pacientes, RM4 y RM11, presentan deleción de 4p terminal de 1,8 Mb y 1,4 Mb, respectivamente. Es especialmente interesante el caso RM4, que presenta una deleción en 4p16.3, a cuya pérdida se atribuye el síndrome de Wolf-Hirschhorn30. Su fenotipo coincide solo en parte con los propios de este síndrome, pero a la vista del material perdido se observa que la deleción comienza justo en el límite del lugar donde se halla uno de los genes candidatos, WSCH2, sin que se pueda asegurar que este se halla perdido. Se demuestra, en cambio, la pérdida del gen LETM1, al que se considera causante de las convulsiones que se presentan en el WHS31 y que también se manifiestan en esta paciente, de modo que esta paciente se ha diagnosticado como WHS no típico. La segunda paciente, RM11, no tiene perdidos los genes WSCH1 ni WSCH2, y no muestra las características fenotípicas propias del síndrome de Wolf-Hirschhorn, pero ha perdido, sin embargo, LETM1 y presenta crisis epilépticas.

Otro caso en el que se ha podido proporcionar un diagnóstico es el paciente RM12, que presenta una deleción terminal de 1p, confirmada por FISH. La deleción subtelomérica hallada en el paciente está bien documentada en las bases de datos y en la literatura32-37. La monosomía de 1p36 es la causante del síndrome de microdeleción terminal más frecuente. Las manifestaciones fenotípicas más relevantes son microcefalia, retraso del crecimiento y puente nasal plano. Nuestro caso, sin embargo, presenta una leve espasticidad en los miembros inferiores, rasgo no descrito previamente.

El caso RM7 presenta una duplicación 15q con un tamaño de 5,83 Mb y que abarca la región 15q11.2-15q13.1. En esta región, conocida por su inestabilidad, se encuentran los genes cuya deleción se asocia a los síndromes de Angelman y Prader-Willi, así como varios genes que codifican diversas subunidades del receptor GABA-A. Los fenotipos descritos en casos con dup15q subtelomérica, tanto en la base de datos ECARUCA como algunos publicados38-40, incluyen rasgos dismórficos craneofaciales, hipotonía y retraso psicomotor grave, al igual que nuestro caso, así como epilepsia y rasgos autistas en aproximadamente la mitad de los casos. Nuestro caso no ha presentado crisis epilépticas, pero la ausencia de expresividad facial, contacto visual y lenguaje son predictores de una conducta autista en el futuro.

Los casos RM8 y RM10 presentan del10q/dup22q y del8p/dup4p, respectivamente. La presencia de una combinación deleción/duplicación sugiere la presencia de un cromosoma derivado de una traslocación en equilibrio en uno de los progenitores, de modo que el primer paso es determinar el origen de novo o heredado del cromosoma alterado, hecho de gran importancia a la hora de poder ofrecer un consejo genético. Así, en el caso RM8, el origen es heredado de uno de los progenitores, mientras que en los casos RM10 y los casos RM6 y RM11 (comentados previamente) el origen es «de novo». En estos casos con alteraciones complejas no podemos establecer una correlación genotipo-fenotipo, ya que tratamos con más de una alteración cromosómica y ninguna de ellas por separado es causante de un síndrome descrito y bien definido, como es el caso de del22q, del4p o del1p. Al comparar en las bases de datos o en la literatura los fenotipos de los pacientes con otros que compartan alguna de las alteraciones cromosómicas, encontramos que estas, a su vez, se encuentran generalmente formando parte de otros reordenamientos complejos, de modo que no es posible atribuir un rasgo fenotípico concreto a una de las alteraciones cromosómicas. Es de destacar que el caso RM10 presenta una atrofia óptica congénita, hallazgo no descrito previamente en casos con del8p o dup4p.

Al analizar el valor de las variables clínicas (grado de RM/RPM, dismorfias, CIR, epilepsia) como indicadores de posible presencia de anomalías cromosómicas submicroscópicas subteloméricas, hemos encontrado una relación estadísticamente significativa con la existencia de dismorfias y el antecedente de CIR. Sin embargo, no hemos encontrado en nuestra población una asociación significativa con la presencia de epilepsia ni con el grado de RM/RPM.

Como conclusiones de los hallazgos encontrados en nuestra serie de pacientes podemos considerar:

  • -

    Las alteraciones cromósomicas submicroscópicas subteloméricas se encuentran detrás de algunos RM/RPM de causa desconocida. Su detección permite establecer un diagnóstico y ofrecer consejo genético a las familias mediante estudios en los padres para determinar si se trata de alteraciones «de novo» (esporádicas) o bien heredadas al ser uno de los progenitores portador de traslocación balanceada.

  • -

    La prevalencia de las anomalías cromósomicas submicroscópicas subteloméricas con significado claramente patogénico en nuestra población de estudio ha sido del 4,5%, porcentaje similar al encontrado en la literatura.

  • -

    Las anomalías cromósomicas submicroscópicas subteloméricas en nuestra población de estudio se asocian de forma estadísticamente significativa a los casos que presentan más de un rasgo fenotípico anormal (dismorfias craneofaciales, manuales, macrosomía/microsomía) o CIR.

  • -

    El análisis de las anomalías genéticas subteloméricas y los fenotipos asociados permitirá ampliar nuestro conocimiento sobre las correlaciones genotipo-fenotipo y el papel de algunos genes en pacientes con retraso psicomotor y mental. Para este fin es tan importante la consulta de las bases de datos clínicas y genómicas como el «vertido» de los resultados de los estudios para enriquecer las bases de datos actualmente existentes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Financiación

El estudio ha sido financiado con la ayuda económica de una beca de investigación del FISCAM (Fondo de Investigación Sanitaria de Castilla-La Mancha), n.° 06043-00.

Bibliografía
[1]
N. Roeleveld, G.A. Zielhuis, F. Gabreels.
The prevalence of mental retardation: a critical view of recent literature.
Dev Med Child Neurol, 39 (1997), pp. 125-132
[2]
M. Kriek, S.J. White, M.C. Bouma, H.G. Dauwerse, K.B.M. Hansson, J.V. Nijhuis, B. Bakker, G.-J.B. van Ommen, J.T. Den Dunnen, M.H. Breuning.
Genomic imbalances in mental retardation.
J Med Genet, 41 (2004), pp. 249-255
[3]
S.J.L. Knight, R. Regan, A. Nicod, S.W. Horsley, L. Kearney, T. Homfray, R.M. Winter, P. Bolton, J. Flint.
Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation.
Lancet, 354 (1999), pp. 1676-1681
[4]
B.B.A. De Vries, S.M. White, S.J.L. Knight, R. Regan, T. Homfray, I.D. Young, M. Super, C. McKeown, M. Splitt, O.W.J. Quarrell, A.H. Trainer, M.F. Niermeijer, S. Malcolm, J. Flint, J.A. Hurst, R.M. Winter.
Clinical studies on submicroscopic subtelomeric rearrangements: a checklist.
J Med Genet, 38 (2001), pp. 145-150
[5]
J. Flint, A.O. Wilkie, V.J. Buckle, R.M. Winter, A.J. Holland, H.E. McDermot.
The detection of subtelomeric chromosomal rearrangements in idiopathic mental retardation.
Nat Genet, 9 (1995), pp. 132-140
[6]
M. Regel, C. Castellan, D. Balmer, L. Brecevic, A. Schinzel.
Terminal deletion, del (1)(p36.3), detected through screening for terminal deletions in patients with unclassified malformation syndrormes.
Am J Med Genet, 82 (1999), pp. 249-253
[7]
B.B.A. De Vries, S.J.L. Knight, T. Homfray, S.F. Smithson, J. Flint, R.M. Winter.
Submicroscopic subtelomeric 1qter deletions: a recognisable phenotype?.
J Med Genet, 38 (2001), pp. 175-178
[8]
B.B.A. De Vries, M. Bitner-Glindzicz, S.J.L. Knight, J. Tyson, K.D. MacDermid, J. Flint, S. Malcolm, R.M. Winter.
A boy with a submicroscopic 22qter deletion, general overgrowth and features suggestive of FG syndrome.
Clin Genet, 58 (2000), pp. 483-487
[9]
D.A. Koolen, W.M. Nillesen, M.H. Versteeg, G.F. Merkx, N.V. Knoers, M. Kets, S. Vermeer, C.M. Van Ravenswaaij, C.G. De Kovel, H.G. Brunner, D. Smeets, B.B. De Vries, E.A. Sistermans.
Screening for subtelomeric rearrangements in 210 patients with unexplained mental retardation using multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA).
J Med Genet, 41 (2004), pp. 892-899
[10]
G. Borck, M. Rio, D. Sanlaville, R. Redon, F. Molinari, D. Bacq, O. Raoul, V. Cormier-Daire, S. Lyonnet, J. Amiel, M. Le Merrer, M.C. De Blois, M. Prieur, M. Vekemans, N.P. Carter, A. Munnich, L. Colleaux.
Genome-wide screening using automated fluorescent genotyping to detect cryptic cytogenetic abnormalities in children with idiopathic syndromic mental retardation.
Clin Genet, 66 (2004), pp. 122-127
[11]
A. Slavotinek, M. Rosenberg, S. Knight, L. Gaunt, W. Fergusson, C. Killoran, J. Clayton-Smith, KingstonH, R.H.A. Campbell, J. Flint, D. Donnai, L. Biesecker.
Screening for submicroscopic chromosome rearrangements in children with idiopathic mental retardation using microsatellite markers for the chromosome telomeres.
J Med Genet, 36 (1999), pp. 405-411
[12]
S. Vorsanova, D. Kolotii, V. Sharonin, V. Soloviev, Y. Yurov.
FISH analysis of microaberrations at telomeric and subtelomeric regions in chromosomes of children with mental retardation.
Am J Hum Genet, 63 (1998), pp. A154
[13]
B. Anderlid, G. Anneren, E. Blennow, M. Nordenskjold.
Subtelomeric rearrangements detected by FISH in patients with unexplained mentar retardation.
Am J Hum Genet, 65 (1999), pp. A67
[14]
C. Joyce, H. Hart, A. Fischer, C. Browne.
Use of subtelomeric FISH probes to detect abnormalities in patients with idiopathic mental retardation and characterize rearrangements at the limit of cytogenetic resolution.
J Med Genet, 36 (1999), pp. S16
[15]
B. Ballif, C. Kashork, L. Shaffer.
The promise and pitfalls of telomere region-specific probes.
Am J Hum Genet, 67 (2000), pp. 1356-1359
[16]
M. Sogaard, Z. Tümer, H. Hjalgrim, Hahnemann, B. Friis, P. Ledaal, V. Pedersen, P. Baekgaard, N. Tommerup, S. Morten Duno, K. Brondum-Nielsen.
Subtelomeric study of 132 patients with retardations reveals 9 chromosomal anomalies and contributes to the delineation of submicroscopic deletions of 1pter, 2qter, 4pter, 5qter and 9qter.
BMC Med Genet, 6 (2005), pp. 1-21
[17]
M. Rio, F. Molinari, S. Heuertz, C. Ozilou, P. Gosset, O. Raoul, V. Cormier-Daire, J. Amiel, S. Lyonnet, M. Le Merrer, C. Turleau, M.C. De Blois, M. Prieur, S. Romana, M. Velemans, A. Munnich, L. Colleaux.
Automated fluorescent genotyping detects 10% of cryptic subtelomeric rearrangements in idiopathic syndromic mental retardation.
J Med Genet, 39 (2002), pp. 266-270
[18]
L.I. Rong, Z. Zheng-yan.
Two subtelomeric chromosomal deletions in forty-six children with idiopathic mental retardation.
Chin Med J, 117 (2004), pp. 1414-1417
[19]
L. Rooms, E. Reyniers, W. Wuyts, K. Storm, R. Van Luijk, S. Scheers, J. Wauters, J. Van den Ende, M. Biervliet, F. Eyskens, G. Van Goethem, A. Laridon, B. Ceulemans, W. Courtens, R.F. Kooy.
Multiplex ligation-dependent probe amplification to detect subtelomeric rearrangements in routine diagnostics.
[20]
S. Monfort, C. Orellana, S. Oltra, M. Rosello, M. Guitart, F. Martinez.
Evaluation of MLPA for the detection of cryptic subtelomeric rearrangements.
J Lab Clin Med, 147 (2006), pp. 295-300
[21]
G. Viot, P. Gosset, S. Fert, M. Prieur, C. Turleau, O. Raoul, M.C. De Blois, S. Lyonnet, A. Munnich, M. Vekemans.
Cryptic subtelomeric rearrangements detected by FISH in mentally retarded and dysmorphic patients.
Am J Hum Genet, 63 (1998), pp. A10
[22]
A. Lamb, C. Lytle, A. Aylsworth, C. Powll, K. Rao, M. Hendrickson, J. Carey, J. Opitz, D. Viskochil, C. Leonard, A. Brothman, M. Stephan, J. Bartley, M. Hackbarth, D. McCarthy, J. Proffitt.
Low proportion of subtelomeric rearrangements in a population of patients with mental retardation and dysmorphic features.
Am J Hum Genet, 65 (1999), pp. A169
[23]
G.J.C.M. Van Buggenhout, C. Can Ravenswaaij-Arts, H. Mieloo, M. Syrrou, B. Hamel, H. Brunner, J.P. Fryns.
Dysmorphology and mental retardation: molecular cytogenetic studies in dysmorphic mentally retarded patients.
Ann Genet, 44 (2001), pp. 89-92
[24]
S. Walter, K. Sandig, G.K. Hinkel, B. Mitulla, K. Ounap, G. Sims, M. Sitska, B. Utermann, P. Viertel, V. Kalscheuer, O. Bartsch.
Subtelomeric FISH in 50 children with mental retardation and minor anomalies, identified by a checklist, detects 10 rearrangements including a de novo balanced translocation of chromosomes 17p13.3 and 20q13.33.
Am J Med Genet A, 128 (2004), pp. 364-373
[25]
M. Riegel, A. Baumer, M. Jamar, K. Delbecque, C. Herens, A. Verloes, A. Schinzel.
Submicroscopic terminal deletions and duplications in retarded patients with unclassified malformation síndromes.
Hum Genet, 109 (2001), pp. 286-294
[26]
M.C. Phelan, R.C. Rogers, R.A. Saul, G.A. Stapleton, K. Sweet, H. McDermid, S.R. Shaw, J. Claytor, J. Willis, D.P. Kelly.
22q13 deletion syndrome.
Am J Med Genet, 101 (2001), pp. 91-99
[27]
S.B. Rosso, D. Sussman, A. Wynshaw-Boris, P.C. Salinas.
Wnt signaling through Dishevelled Rac and JNK regulates dendritic development.
Nature Neurosci, 8 (2005), pp. 34-42
[28]
G. Roussignol, F. Ango, S. Romorini, J.C. Tu, C. Sala, P.F. Worley, J. Bockaert, L. Fagni.
Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons.
J Neurosci, 25 (2005), pp. 3560-3570
[29]
M.C. Bonaglia, R. Giorda, E. Mani, G. Aceti, B.M. Anderlid, A. Baroncini, T. Pramparo, O. Zuffardi.
Identification of a recurrent breakpoint within the SHANK3 gene in the 22q13.3 deletion syndrome.
J Med Genet, 43 (2006), pp. 822-828
[30]
M. Zolino, M. Murdolo, G. Marangi, V. Pecile, C. Galasso, L. Mazzanti, G. Neri.
On the nosology and pathogenesis of Wolf-Hirschhorn syndrome: genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review.
Am J Med Genet Semin Med Genet, 148C (2008), pp. 257-269
[31]
A.G. McQuibban, N. Joza, A. Megighian, M. Scorzeto, D. Zanini, S. Reièrt, C. Richter, R.J. Schweyen, K. Nowikovsky.
A Drosophila mutant of LETM1, a candidate gene for seizures in Wolf-Hirschhorn syndrome.
Hum Mol Genet, 19 (2010), pp. 987-1000
[32]
A. Slavotinek, L.G. Shaffer, S.K. Shapira.
Monosomy 1p36.
J Med Genet, 36 (1999), pp. 6 57-663
[33]
E. Knight-Jones, S. Knight, H. Heussler, R. Regan, J. Flint, K. Martin.
Neurodevelopmental profile of a new dysmorphic syndrome associated with submicroscopic partial deletion of 1p36.3.
Dev Med Child Neurol, 42 (2000), pp. 201-206
[34]
M. Zenker, O. Rittinger, K.P. Grosse, M.R. Speicher, J. Kraus, A. Rauch, U. Trautmann.
Monosomy 1p36--a recently delineated, clinically recognizable syndrome.
Clin Dysmorphol, 11 (2002), pp. 43-48
[35]
H.A. Heilstedt, B.C. Ballif, L.A. Howard, R.A. Lewis, S. Stal, C.D. Kashork, C.A. Bacino, S.K. Shapira, L.G. Shaffer.
Physical map of 1p36, placement of breakpoints in monosomy 1p36, and clinical characterization of the syndrome.
Am J Hum Genet, 72 (2003), pp. 1200-1212
[36]
H.A. Heilstedt, B.C. Ballif, L.A. Howard, C.D. Kashork, L.G. Shaffer.
Population data suggest that deletions of 1p36 are a relatively common chromosome abnormality.
Clin Genet, 64 (2003), pp. 310-316
[37]
M. Gajecka, K.L. Mackay, L.G. Shaffer.
Monosomy 1p36 deletion syndrome.
Am J Med Genet C Semin Med Genet, 145 (2007), pp. 346-356
[38]
S. Bundey, C. Hardy, S. Vickers, M.W. Kilpatrick, Corbett JA.
Duplication of the 15q11-13 region in a patient with autism, epilepsy and ataxia.
Dev Med Child Neurol, 36 (1994), pp. 736-742
[39]
G.M. Repetto, L.M. White, P.J. Bader, D. Johnson, J.H. Knoll.
Interstitial duplications of chromosome region 1511q13: clinical and molecular characterization.
Am J Med Genet, 79 (1998), pp. 82-89
[40]
T. Mohandas, J.P. Park, R.A. Spellman, J.J. Filiano, A.C. Mamourian, A.B. Hawk, et al.
Paternally derived de novo interstitial duplication of proximal 15q in a patient with developmental delay.
Am J Med Genet, 82 (1999), pp. 294-300
Copyright © 2011. Asociación Española de Pediatría
Idiomas
Anales de Pediatría

Suscríbase a la newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?