El retraso mental (RM) afecta al 3% de la población1, cifra que orienta acerca de la trascendencia clínica y social del problema. Las causas del RM son muy variadas y con los métodos de diagnóstico rutinarios disponibles actualmente es posible establecer la etiología en el 40-50% de los casos. Entre estos, dos terceras partes son debidos a causas adquiridas, como lesiones cerebrales hipóxicas, infecciosas o tóxicas pre, peri y posnatales, malformaciones del sistema nervioso central, errores innatos del metabolismo o privación ambiental grave. El tercio restante se debe a alteraciones cromosómicas. Estas representan, por lo tanto, una causa importante de RM, detectándose hasta en un 40% de los casos de RM grave o un 10% de los casos de RM moderado a leve. En el 50-60% de los casos de RM catalogados como «criptogénicos» se considera que causas genéticas no bien conocidas desempeñan un papel importante2. Esta alta tasa de casos en los que no es posible determinar la etiología limita tanto el diagnóstico etiológico como la eficiencia del consejo genético, e impide la detección de portadores y el diagnóstico prenatal en familias que tienen uno o más miembros afectados de RM.

En la última década se ha constatado que los reordenamientos cromosómicos submicroscópicos que afectan a los telómeros pueden ser una causa significativa de RM esporádico y familiar, con o sin malformaciones asociadas, explicando entre un 5% y un 30% de los RM sin filiar o criptogénicos2-10. Esto supone una mayor frecuencia en comparación con condiciones bien conocidas causantes de RM, como el síndrome de X frágil. Con estos antecedentes, se ha realizado un estudio orientado a identificar reordenamientos cromosómicos subteloméricos no detectables con las técnicas citogenéticas convencionales en pacientes de edad pediátrica con retraso psicomotor global (RPM) o RM. Otros objetivos del estudio han sido el establecimiento de correlaciones fenotipo-genotipo en individuos en los que se hayan detectado anomalías subteloméricas y analizar algunas variables clínicas como indicadores de alteraciones de este tipo.

Los datos globales de la población de estudio en relación con el grado de RPM/RM, rasgos fenotípicos, CIR y epilepsia fueron los siguientes: RPM/RM leve 52%, moderado 32%, grave-profundo 16%; más de un rasgo fenotípico anormal 33%, uno o ningún rasgo fenotípico 67%; CIR 8%, ausencia de CIR 92%, y presencia de epilepsia 20%, ausencia de epilepsia 80%.

De los 200 pacientes del estudio, en 12 (6%) se detectó mediante MLPA alguna alteración en el número de copias de alguna de las regiones subteloméricas (tabla 1). En 7 pacientes se detectó una deleción como única alteración y en otros 4 pacientes se hallaron simultáneamente una deleción y una duplicación en distintos brazos cromosómicos. Por tanto, mediante MLPA se detectaron un total de 15 alteraciones en 11 pacientes distintos. En 2 pacientes (RM1 y RM2) la reducción en el número de copias correspondientes a los brazos 20p y 19q, respectivamente, observada por MLPA no se confirmó por FISH o array de CGH, revelando ambas técnicas la existencia de dos copias en cada una de las zonas subteloméricas mencionadas. En 10 pacientes (RM3-RM12), las técnicas de FISH y/o array de CGH confirmaron los hallazgos del MLPA. En la tabla 2 se muestran los datos del grado de RPM/RM, rasgos fenotípicos, CIR, epilepsia y otras características en los 10 casos que presentaron alteraciones submicroscópicas subteloméricas confirmadas por FISH y/o array de CGH. No obstante, el caso RM9 se ha excluido como positivo, ya que al introducir la región perdida en la base de datos DECIPHER y en la de variantes genómicas humanas encontramos que no parece contener ningún gen de relevancia que pueda relacionarse con la clínica y que aparece descrita en numerosos controles normales como una variante polimórfica. Por ello es posible que se trate de un hallazgo no relacionado con el retraso del paciente, aunque tampoco puede descartarse. En resumen, se confirmaron anomalías por FISH y/o array de CGH en 9 de los 12 casos con hallazgos anormales por MLPA, lo que representa que se encontraron verdaderos reordenamientos subteloméricos en el 4,5% de la población estudiada. En el estudio de los progenitores de los casos afectados se ha encontrado que solo en un caso (RM8) uno de los progenitores presentaba una traslocación en equilibrio. En el resto de los casos se trataba de alteraciones «de novo».

El análisis estadístico demostró una asociación significativa en caso de presentar más de un rasgo fenotípico anormal y en caso de existencia de CIR. No se encontró asociación con el grado de RM/RPM ni con la presencia de epilepsia (tabla 3).

El RM (o RPM en niños menores de 6 años) afecta aproximadamente a un 3% de la población. A un porcentaje considerable de estos pacientes y sus familias no es posible ofrecerles un diagnóstico etiológico o una explicación del problema. Los objetivos de nuestro estudio han sido determinar en qué grado las alteraciones submicroscópicas subteloméricas eran causa de RM/RPM y qué relación podría establecerse entre las alteraciones que se hallaran y las manifestaciones fenotípicas.

Con respecto a su prevalencia, hemos encontrado un porcentaje similar al de otras series descritas en la literatura, con cifras alrededor del 5%2-6,9,11-20. Queremos hacer notar que nuestra población de estudio no está especialmente seleccionada, siendo el criterio de inclusión la presencia de RM/RPM en cualquier grado, de causa desconocida, independientemente de la presencia de dismorfias u otras alteraciones fenotípicas. En series en las que se encuentra un porcentaje mayor de este tipo de alteraciones se seleccionaron pacientes con RM asociado a un número variable de rasgos dismórficos4,10,21-25. En cuanto al tipo de alteraciones detectadas, llama la atención el número de casos con deleción en 22q terminal, 3/11 (25%) y desequilibrios en 4p terminal (3/11) (25%). Al comparar estas cifras con las descritas en la base de datos ECARUCA, hemos constatado que se encuentran entre el tipo de alteraciones más frecuentes junto con la deleción en 1p terminal, de la que también hemos detectado un caso. Así pues, nuestra población de estudio no parece diferir de lo descrito en la literatura, ni en la proporción ni en el tipo de alteraciones encontradas.

Las correlaciones genotipo-fenotipo en estas alteraciones genéticas son interesantes pero complejas. En nuestra serie hay 3 pacientes, RM3, RM5 y RM6, que presentan deleción terminal de 22q. La pérdida de 22q13.3 es una de las deleciones con mayor incidencia en las bases de datos públicas que hemos manejado y se la considera responsable del síndrome de Phelan-Mc Dermid26. Los tres muestran características propias del síndrome, como retraso grave del desarrollo del lenguaje, hipotonía y macrosomía en dos de ellos (RM3 y RM5). Sin embargo, la paciente RM6 no solo no presenta macrosomía, sino que ha desarrollado un retraso de talla y peso posnatal. Esta paciente, además de la deleción 22q13, presenta una duplicación en el brazo p del cromosoma 20 y al revisar en ECARUCA casos con dup 20 p encontramos en varios de ellos retraso del crecimiento o talla baja, así como rasgos faciales comunes con la paciente RM6. El principal gen de relevancia clínica que se demuestra que se ha perdido en estos 3 pacientes es SHANK3. SHANK3 codifica para una proteína estructural involucrada en la maduración y la estabilización de las sinapsis entre neuronas, y la haploinsuficiencia de este gen, por deleción o mutación, es considerada responsable de los síntomas neurológicos del síndrome de Phelan-Mc Dermid27-29. De modo que en estos 3 casos podemos atribuir las manifestaciones clínicas de los pacientes a las alteraciones descubiertas en su genotipo y proporcionar un diagnóstico. En la revisión de la literatura no puede establecerse con claridad si existe una relación entre el tamaño de la deleción 22q13.3 y la clínica de los pacientes. Los datos que podemos aportar a este respecto son los siguientes: la paciente RM3 presenta una gran deleción de 7,92 Mb y sufre un RM profundo, ausencia total del lenguaje y grave hipotonía, mientras que la deleción presente en RM5 es unas 10 veces menor (0,74 Mb) y presenta un RM mental leve y ligera hipotonía. Por lo tanto, en nuestros casos el tamaño de la deleción sí parece estar relacionado con la gravedad del fenotipo.

Dos pacientes, RM4 y RM11, presentan deleción de 4p terminal de 1,8 Mb y 1,4 Mb, respectivamente. Es especialmente interesante el caso RM4, que presenta una deleción en 4p16.3, a cuya pérdida se atribuye el síndrome de Wolf-Hirschhorn30. Su fenotipo coincide solo en parte con los propios de este síndrome, pero a la vista del material perdido se observa que la deleción comienza justo en el límite del lugar donde se halla uno de los genes candidatos, WSCH2, sin que se pueda asegurar que este se halla perdido. Se demuestra, en cambio, la pérdida del gen LETM1, al que se considera causante de las convulsiones que se presentan en el WHS31 y que también se manifiestan en esta paciente, de modo que esta paciente se ha diagnosticado como WHS no típico. La segunda paciente, RM11, no tiene perdidos los genes WSCH1 ni WSCH2, y no muestra las características fenotípicas propias del síndrome de Wolf-Hirschhorn, pero ha perdido, sin embargo, LETM1 y presenta crisis epilépticas.

Otro caso en el que se ha podido proporcionar un diagnóstico es el paciente RM12, que presenta una deleción terminal de 1p, confirmada por FISH. La deleción subtelomérica hallada en el paciente está bien documentada en las bases de datos y en la literatura32-37. La monosomía de 1p36 es la causante del síndrome de microdeleción terminal más frecuente. Las manifestaciones fenotípicas más relevantes son microcefalia, retraso del crecimiento y puente nasal plano. Nuestro caso, sin embargo, presenta una leve espasticidad en los miembros inferiores, rasgo no descrito previamente.

El caso RM7 presenta una duplicación 15q con un tamaño de 5,83 Mb y que abarca la región 15q11.2-15q13.1. En esta región, conocida por su inestabilidad, se encuentran los genes cuya deleción se asocia a los síndromes de Angelman y Prader-Willi, así como varios genes que codifican diversas subunidades del receptor GABA-A. Los fenotipos descritos en casos con dup15q subtelomérica, tanto en la base de datos ECARUCA como algunos publicados38-40, incluyen rasgos dismórficos craneofaciales, hipotonía y retraso psicomotor grave, al igual que nuestro caso, así como epilepsia y rasgos autistas en aproximadamente la mitad de los casos. Nuestro caso no ha presentado crisis epilépticas, pero la ausencia de expresividad facial, contacto visual y lenguaje son predictores de una conducta autista en el futuro.

Los casos RM8 y RM10 presentan del10q/dup22q y del8p/dup4p, respectivamente. La presencia de una combinación deleción/duplicación sugiere la presencia de un cromosoma derivado de una traslocación en equilibrio en uno de los progenitores, de modo que el primer paso es determinar el origen de novo o heredado del cromosoma alterado, hecho de gran importancia a la hora de poder ofrecer un consejo genético. Así, en el caso RM8, el origen es heredado de uno de los progenitores, mientras que en los casos RM10 y los casos RM6 y RM11 (comentados previamente) el origen es «de novo». En estos casos con alteraciones complejas no podemos establecer una correlación genotipo-fenotipo, ya que tratamos con más de una alteración cromosómica y ninguna de ellas por separado es causante de un síndrome descrito y bien definido, como es el caso de del22q, del4p o del1p. Al comparar en las bases de datos o en la literatura los fenotipos de los pacientes con otros que compartan alguna de las alteraciones cromosómicas, encontramos que estas, a su vez, se encuentran generalmente formando parte de otros reordenamientos complejos, de modo que no es posible atribuir un rasgo fenotípico concreto a una de las alteraciones cromosómicas. Es de destacar que el caso RM10 presenta una atrofia óptica congénita, hallazgo no descrito previamente en casos con del8p o dup4p.

Al analizar el valor de las variables clínicas (grado de RM/RPM, dismorfias, CIR, epilepsia) como indicadores de posible presencia de anomalías cromosómicas submicroscópicas subteloméricas, hemos encontrado una relación estadísticamente significativa con la existencia de dismorfias y el antecedente de CIR. Sin embargo, no hemos encontrado en nuestra población una asociación significativa con la presencia de epilepsia ni con el grado de RM/RPM.

Como conclusiones de los hallazgos encontrados en nuestra serie de pacientes podemos considerar:

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  Las alteraciones cromósomicas submicroscópicas subteloméricas se encuentran detrás de algunos RM/RPM de causa desconocida. Su detección permite establecer un diagnóstico y ofrecer consejo genético a las familias mediante estudios en los padres para determinar si se trata de alteraciones «de novo» (esporádicas) o bien heredadas al ser uno de los progenitores portador de traslocación balanceada.

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  La prevalencia de las anomalías cromósomicas submicroscópicas subteloméricas con significado claramente patogénico en nuestra población de estudio ha sido del 4,5%, porcentaje similar al encontrado en la literatura.

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  Las anomalías cromósomicas submicroscópicas subteloméricas en nuestra población de estudio se asocian de forma estadísticamente significativa a los casos que presentan más de un rasgo fenotípico anormal (dismorfias craneofaciales, manuales, macrosomía/microsomía) o CIR.

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  El análisis de las anomalías genéticas subteloméricas y los fenotipos asociados permitirá ampliar nuestro conocimiento sobre las correlaciones genotipo-fenotipo y el papel de algunos genes en pacientes con retraso psicomotor y mental. Para este fin es tan importante la consulta de las bases de datos clínicas y genómicas como el «vertido» de los resultados de los estudios para enriquecer las bases de datos actualmente existentes.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

El estudio ha sido financiado con la ayuda económica de una beca de investigación del FISCAM (Fondo de Investigación Sanitaria de Castilla-La Mancha), n.° 06043-00.