Introducción

Las infecciones respiratorias agudas son una causa frecuente de demanda en atención primaria, siendo la mayoría de ellas de etiología viral. En los meses fríos del año la infección por los virus de la gripe y el virus respiratorio sincitial (VRS) afecta a un número elevado de pacientes constituyéndose en una de las principales causas del aumento de la demanda de visitas en atención primaria así como de hospitalización por infección respiratoria 1-3. Las manifestaciones clínicas de ambas infecciones pueden ser similares y en ausencia de estudios virológicos resulta imposible realizar un diagnóstico etiológico 4,5. Un reciente estudio ha postulado que la tríada de cefalea, tos y faringitis en pacientes febriles durante un brote epidémico de gripe permite predecir el diagnóstico de la infección por los virus de la gripe 6. No obstante, especialmente en los primeros años de vida, la cefalea es prácticamente imposible de valorar.

En los últimos años es creciente el número de trabajos que intentan cuantificar el impacto de la gripe en la población pediátrica 7-9 en un intento de desmitificar el concepto de que es una enfermedad relativamente benigna en este grupo de edad. En situaciones epidémicas las tasas de ataque son superiores al 40 % en preescolares y de un 30 % en escolares 7 dato relevante en la planificación de la posible prevención de esta infección mediante vacunación 10,11.

La infección por los virus de la gripe no solamente afecta a los niños, sino que en el entorno escolar y doméstico se produce una diseminación de la infección con un gran impacto sanitario, social y económico para las familias que se traduce en un incremento en el número de visitas médicas, absentismo escolar y laboral de los padres o cuidadores 12-14.

La dificultad en realizar estudios virológicos en atención primaria ha tenido como consecuencia que, salvo en períodos epidémicos, el diagnóstico de muchos pacientes con gripe sea de síndrome febril o virasis. Estos diagnósticos inespecíficos impiden que tanto los pediatras como las familias sean conscientes del verdadero impacto de la enfermedad.

La ausencia de estudios sobre infección gripal confirmada por análisis virológico, en España en edad pediátrica y referidos a la población atendida en servicios de atención primaria nos ha impulsado a realizar un estudio cuyo objetivo ha sido analizar algunos aspectos clínicos y epidemiológicos en pacientes menores de 7 años con infección por el virus de la gripe confirmada por laboratorio.

Pacientes y métodos

Estudio descriptivo retrospectivo sobre clínica y epidemiología de la gripe por virus de la gripe A en pacientes menores de 7 años durante la temporada gripal 2003-2004. Pediatras de 3 centros de atención primaria de Barcelona ciudad, que participaban como centros centinela en el sistema de vigilancia epidemiológica conocido como Plan de información diaria de las infecciones respiratorias agudas en Cataluña (PIDIRAC) del Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña 15, realizaron una media de 5 frotis nasales y faríngeos semanales, como muestra de oportunidad, a pacientes sospechosos de presentar una infección respiratoria. La vigilancia se inicio en la semana 45 (2 al 8 de noviembre de 2003) y finalizó en la semana 16 (18 al 24 de abril de 2004). El presente estudio incluye a todos los pacientes menores de 7 años con infección de la gripe confirmada por inmunofluorescencia y/o cultivo celular y/o reacción en cadena de la polimerasa durante la temporada de vigilancia. Las familias de todos ellos fueron entrevistadas para obtener información clínico-epidemiológica sobre su enfermedad. Esta información se obtuvo inmediatamente después de conocer la confirmación microbiológica en las 2 semanas siguientes a la obtención de la muestra. En sólo 2 casos la recogida de información de las familias se demoró hasta un máximo de 30 días después de la obtención de la muestra.

El cuestionario al que respondieron la madre o el padre del paciente incluía información sobre la fecha de inicio de los síntomas y recogida de la muestra, síntomas al inicio de la enfermedad, asistencia o no a la escuela o guardería, antecedentes patológicos, vacunación antigripal en la temporada de estudio, presencia de otros casos sospechosos de gripe en la misma vivienda, presencia de casos de gripe en cuidadores no convivientes en el mismo domicilio y casos sospechosos de gripe en el entorno escolar. Respecto al cuadro gripal y su evolución, se solicitó información sobre: temperatura máxima termometrada, número total de días con fiebre, número total de días de ausencia escolar, si recibió o no tratamiento antibiótico, la fecha de inicio de dicho tratamiento, el profesional responsable de haberle recetado el antibiótico, el número de visitas generadas por la gripe en el centro de atención primaria, en urgencias y a domicilio así como la presencia de complicaciones e ingreso hospitalario. También se valoró la aparición de casos compatibles con gripe entre los convivientes en el mismo domicilio después del diagnóstico de gripe al caso índice, entre los cuidadores no convivientes y en la escuela. Finalmente se solicitó a las familias una valoración subjetiva de la gravedad de la enfermedad clasificándose la vivencia subjetiva de la familia en: poco importante, moderadamente importante, grave o muy grave.

Muestras

Los frotis nasales y faríngeos se recogieron con escobillones estériles (Viral Culturette y MiniTip Culturette Becton Dickinson Sparks, MD. USA) y se introdujeron en medio de Hanks modificado como medio de transporte.

Los escobillones fueron remitidos lo más rápidamente posible al laboratorio de Microbiología del Hospital Clínic, guardándose en la nevera desde la recogida hasta el envío. A la llegada, los escobillones se agitaron con el vórtex para conseguir recuperar el mayor número de células, de aquí se separaron 2 alíquotas de 200 μl cada una que se congelaron a ­80 °C para la posterior realización de las técnicas de amplificación genética. Se añadía una mezcla de antibióticos que se dejó actuar a 4 °C durante media hora. El volumen de muestra no utilizado se congeló en un criotubo con una gota de gelatina a ­80 °C.

Detección de antígeno

Se practicó mediante una técnica de inmunofluorescencia indirecta (IFI). Se depositaron 30 μl de la muestra en cada uno de los pocillos de un portaobjetos dejándose secar. Se fijaron las muestras con acetona durante 10 min. Para realizar la inmunofluorescencia se utilizó un reactivo comercial (Respiratory Panel 1 Viral Screening and identification IFA kit, Chemicon International Temecula, CA, USA), siguiendo las instrucciones del fabricante, que posee una mezcla de anticuerpos monoclonales y que permite detectar en la muestra la presencia de alguno de los virus respiratorios convencionales (virus de la gripe A y B, virus parainfluenza 1, 2 y 3, adenovirus y VRS). Cuando resultó positiva se repitió la técnica de inmunofluorescencia con los anticuerpos individuales para cada uno de dichos virus.

Cultivo celular

Se inocularon 0,3 ml de la muestra tratada en un tubo de la línea celular MDCK (Vircell, Granada. España). El tubo de cultivo se incubó en la estufa a 33 °C durante 3 semanas, realizándose pases semanales a otro tubo de cultivo. Cuando se observó algún efecto citopático en la monocapa de células, se realizó una inmunofluorescencia con objeto de confirmar que este efecto fuera debido a la presencia de un virus de la gripe. La inmunofluorescencia se realizó tal como se ha descrito en el apartado anterior. Se consideró que el cultivo era positivo para el virus de la gripe cuando se observaron como mínimo 5 células fluorescentes. Los virus de la gripe A aislados fueron subtipados en el National Institute for Medical Research (NIMR) (Mill Hill, London, GB). En los menores de 14 años la muestra se cultivó, adicionalmente, en la línea celular Hep-2 (Vircell, Granada. España) para el aislamiento del VRS y cuando la IFI sobre la muestra fue positiva para ADV también se inoculó en la línea celular A-549 (Vircell, Granada. España).

Transcripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR)

Se ha utilizado una técnica de RT-PCR múltiple desarrollada en el Centro Nacional de Microbiología (Instituto de Salud Carlos III) 16 con capacidad de detectar simultáneamente los virus de la gripe A, B y C, el VRS tipos A y B y el adenovirus.

Análisis estadístico

Para los análisis estadísticos descriptivos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 11.5. Se comparó la frecuencia con que aparecían los distintos síntomas en los menores de 3 años y en los mayores de esa edad. Para comparar las proporciones con que se presentaron los diferentes síntomas según edad y para la comparación la proporción de padres con síndrome gripal al inicio o después de la gripe en el niño se utilizó la prueba de la chi cuadrado o el test de Fisher cuando era apropiado. Como medida de asociación se calculó la odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95 %. El nivel de significación se estableció con un error a de 0,05.

Resultados

Las primeras muestras positivas se detectaron en la semana 45, primera semana de vigilancia epidemiológica. El porcentaje de muestras positivas, en pacientes menores de 14 años, fue elevado durante las siguientes 4 semanas. El máximo de positividad, 76,5 % (13/17) se alcanzó en la semana 48 (fig. 1).

Figura 1. Distribución semanal de las muestras procesadas virológicamente y de los aislamientos por virus gripal A (VGA) obtenidos durante la temporada de estudio.

El virus predominante durante toda la temporada de estudio fue el virus de la gripe A (H3N2) de características antigénicas similares a la cepa A/Fujian/411/2002.

Durante el período de estudio se detectó el virus de la gripe A en 47 pacientes con edades comprendidas entre 5 meses y 7 años (media 37,3 ± 5,7 meses) (fig. 2). El 74,4 % (35/47) de los casos tenía de 0 a 4 años. Dos pacientes presentaron coinfección por 2 virus: virus de la gripe A + adenovirus en un caso y virus de la gripe A + VRS en el otro caso.

Figura 2. Distribución de los casos según la edad.

Las muestras se obtuvieron en las primeras 48 h de evolución en el 63,8 % (30/47) de los pacientes y en los primeros 4 días en el 91,5 % (43/47) de los casos. Presentaban antecedentes patológicos destacables 7 pacientes, dos de ellos con patologías incluidas en el protocolo de vacunación antigripal ninguno de los cuales estaba vacunado. Dos pacientes (4,3 %) estaban vacunados con 2 dosis de vacuna antigripal. Estaban escolarizados el 82,9 % (39/47) de los sujetos.

La sintomatología en el momento de la toma de la muestra queda reflejada en la tabla 1. La fiebre (100 %), la tos (95,7 %) y la rinorrea (76,6 %) fueron los síntomas más frecuentes, estando presente la sintomatología gastrointestinal en el 40,4 % de los niños. La frecuencia con que aparecían los distintos síntomas en menores de 36 meses y mayores de esa edad mostraron diferencias significantes sólo en el caso de las cefaleas (OR: 0,15; IC 95 %: 0,01-0,98; p = 0,03), si bien el número de observaciones fue muy reducido (tabla 1).

La temperatura máxima fue registrada en 43 pacientes. En el 30,2 % (13/43) la temperatura fue ≥ 40 °C y en el 90,6 % (39/43) ≥ 39 °C. La duración media de la fiebre fue de 5,2 ± 1,8 días (rango 2-8) (n: 42); 47,6 % (20/42) presentaron fiebre durante 6 a 8 días.

Un total de 15 pacientes (31,9 %) recibieron tratamiento antibiótico en algún momento de su cuadro gripal con una media de 4,7 ± 3,1 días después del inicio del proceso gripal. En nueve ocasiones (60 %) el antibiótico lo prescribió el propio pediatra.

El 30,4 % (14/46) de los pacientes fue visitado en un servicio de urgencias. La edad de los que acudieron a urgencias (34 ± 19 meses) fue algo menor a la de los que no acudieron (40 ± 22 meses). El conjunto de pacientes generó una media de 2 visitas de atención primaria y 0,33 visitas de urgencias hospitalarias por proceso. En un solo paciente se realizó una visita a domicilio.

El 17,02 % (8/47) de los pacientes presentaron complicaciones clínicamente relevantes: 4 pacientes presentaron otitis, dos neumonía, uno sobreinfección respiratoria y uno otitis y miositis. Un paciente fue ingresado en el hospital por neumonía.

En la figura 3 puede observarse la afectación de los convivientes en el mismo domicilio en el momento del diagnóstico del caso índice y posteriormente. En el 38,6 % (17/44) de las familias había otros casos sospechosos de gripe en el momento de la toma de muestra al caso índice (26 personas afectadas; 1,5 por vivienda sin incluir el caso índice). Los familiares más afectados eran los hermanos (16 casos), madre (3 casos), padre (5 casos) y otros adultos (2 casos). En el 47,8 % (21/44) de las familias se produjo, después del inicio del caso índice, un contagio en el mismo domicilio, afectando un total de 26 personas (4 hermanos, 11 madres, 10 padres, 1 abuelo). Por tanto, entre los convivientes que presentaban gripe simultáneamente a los casos índices predominaron los hermanos (16/26), mientras que entre aquellos que presentaron gripe con posterioridad predominaron los padres y otros adultos (22/26). La frecuencia de síndromes gripales en los padres, sobre el total de padres expuestos, fue de 9,1 % (8/88) en el momento del diagnóstico de la gripe y de 23,9 % (21/88) inmediatamente después de la enfermedad del niño, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p = 0,01).

Figura 3. Síndromes gripales en convivientes al inicio e inmediatamente posteriores a la infección por virus de la gripe A en los niños estudiados.

En cuanto a la presencia de casos de gripe en el ámbito escolar solamente el 53,2 % (25/47) de las familias tenían conocimiento de la existencia de más casos de gripe en la clase a la que asistían sus hijos y únicamente en 13 casos pudo hacerse una estimación del número de casos afectados por clase (n: 97) con una media de 7,7 casos por clase.

De los 39 niños escolarizados se pudo evaluar los días de ausencia en 35 siendo la media de 7,5 ± 3,6 días de ausencia.

En 45 familias pudo evaluarse la vivencia subjetiva de la enfermedad pasada por sus hijos: 13,3 % (6/45) de las familias calificaron el cuadro gripal de grave o muy grave, mientras que el 68,8 % (31/45) lo consideró un cuadro moderadamente importante.

Discusión

Los resultados de este estudio demuestran que la sospecha clínica de los pediatras se confirmó mediante pruebas virológicas en más del 70 % de las ocasiones durante 3 de las 6 semanas de máxima positividad de la onda epidémica de la temporada 2003-2004. Este porcentaje de confirmaciones disminuye considerablemente cuando la situación epidémica no es tan marcada. Pensamos, por lo tanto, que es importante prodigar los estudios virológicos que permitan una confirmación del agente etiológico, especialmente fuera del período de máxima incidencia epidémica. La certeza de que se trata de una infección por virus de la gripe puede influir positivamente en el tratamiento de los pacientes tanto para el profesional que se siente respaldado por una prueba que confirma su sospecha clínica como para las familias que se sienten más seguras cuando se confirma el diagnóstico clínico. Para ello es esencial disponer de un sistema rápido de confirmación de las sospechas clínicas individuales y si esto no es posible disponer de información sobre la evolución de la epidemia en la comunidad, lo cual normalmente se consigue, como en el presente estudio, mediante sistemas centinela. De lo contrario el impacto sobre la disminución de consumo de antibióticos y visitas a servicios de urgencias será mucho menor.

La infección por los virus de la gripe presenta una gran variabilidad clínica y puede causar desde infecciones subclínicas que no requieren consulta médica hasta complicaciones graves que pueden llegar a ocasionar la muerte. En la mayoría de las ocasiones la infección gripal se presenta con las manifestaciones propias de una infección respiratoria con signos y síntomas de afectación sistémica. En otras ocasiones la presentación es en forma de crup, bronquiolitis, neumonía, síndrome febril simulando un cuadro séptico y, ocasionalmente, como encefalitis, miositis o miocarditis 9,17-19.

Las complicaciones más comunes son las llamadas sobreinfecciones bacterianas, siendo la otitis media aguda y la neumonía las más habituales 20,21. Los menores de 2 años sanos tienen un elevado riesgo de hospitalización 22, similar al de los niños de 5 a 17 años con enfermedades crónicas 23.

En los primeros años de vida la sintomatología de la gripe es más inespecífica y conforme aumenta la edad el diagnóstico clínico es algo más fácil por la aparición de síntomas más característicos de la infección por el virus de la gripe del adulto como son la cefalea y las artromialgias. En un estudio publicado en nuestro país por Calvo et al 24 sobre 100 lactantes hospitalizados con infección por virus influenza se constató la variabilidad del diagnóstico clínico en este grupo de edad. En nuestro estudio la cefalea fue menos frecuente en los menores de 36 meses (OR: 0,2; IC 95 %: 0,01-0,9; p = 0,03), un dato no obstante poco significativo por resultar difícil la valoración de este síntoma en los niños más pequeños. En nuestros resultados se confirma el predominio, en todos los grupos de edad, de los síntomas clásicos de fiebre y tos siendo llamativa la presencia de sintomatología gastrointestinal (40,4 % de los pacientes). Esta sintomatología también se destaca en el estudio de Peltola et al 9 aunque en el mismo la incidencia fue del 24 %.

La temperatura fue igual o superior a 39 °C (90,6 % de los casos) dato que, aun siendo inespecífico, remarca que la gripe es una enfermedad que cursa, casi siempre, con fiebre elevada. Otros autores 6 también constatan porcentajes elevados (57 %) de pacientes con fiebre superior a 39,5 °C. La duración media de la fiebre en 5,2 días también confirma que la infección por virus de la gripe A suele ser una causa de fiebre prolongada y resalta aún más la importancia de disponer de un diagnóstico etiológico rápido (en pocas horas si fuese posible), ya que permitiría anticiparle a la familia algunas características de la enfermedad como son: la temperatura elevada y la probable duración de la misma. Esto debería conllevar una menor utilización de los servicios sanitarios de forma repetida durante el mismo proceso febril. El absentismo escolar con una media de 7,5 días es otro dato que pone de manifiesto la repercusión social de la gripe en la edad pediátrica. Este dato es superponible a los 7,4 días de media de ingreso hospitalario publicados por Wang et al 25.

En relación a la presencia de otros casos, diagnosticados de síndrome gripal, en el entorno doméstico en el momento en que se diagnostica el caso índice y en el período inmediatamente posterior, es llamativo el predominio de casos entre hermanos en el momento del diagnóstico y el predomino en adultos (madre y padre) posteriormente. Este dato apoya las evidencias, ya expresadas en otros trabajos, que indican que los niños favorecen la diseminación y contagio a los adultos 14.

Recibieron tratamiento antibiótico un 31,9 % de los pacientes con una media de inicio de dicho tratamiento a los 4 días de evolución de la enfermedad. El incremento de tratamientos antibióticos en la temporada de circulación del virus de la gripe se ha estimado en 10 al 30 % en otro trabajo 26 y en la serie de Peltola et al 9 recibieron tratamiento antibiótico el 20 % de los pacientes. Este porcentaje seguramente podría disminuirse si se dispusiese de un diagnóstico etiológico rápido, sensible y específico, que pudiese realizarse en la propia consulta del paciente. Disponer de un laboratorio virológico que centralice las muestras remitidas por un conjunto de médicos centinela y pueda informar de los resultados en un breve período de tiempo sería otra alternativa válida para conocer la aparición de la epidemia, monitorizar su evolución y apoyar el diagnóstico de sospecha clínica.

También consideramos elevado que el 30 % de los pacientes de nuestra serie hayan acudido a un servicio de urgencias hospitalario, pero ello es comprensible si se tiene en cuenta la duración de la fiebre (media 5,2 días), la edad de los pacientes y la dificultad para confirmar microbiológicamente el diagnóstico en pocas horas y poder dar esta información al paciente. La costumbre de la población de frecuentar los servicios de urgencias sin mayores limitaciones seguramente también contribuye a este elevado 30 %.

El 19,2 % de los pacientes presentaron alguna complicación relevante que obligó a variar el tratamiento inicial. Este dato confirma que la gripe es una enfermedad no exenta de complicaciones incluso en población sana. El porcentaje de ingresos hospitalarios 1/47 (2,1 %) no es muy valorable dados los pocos casos estudiados. En un estudio de base poblacional 27 prospectivo multicéntrico, realizado en Estados Unidos, en niños de menos de 5 años, se concluyó que la tasa de hospitalización por gripe en niños menores de 5 años era 0,6 por 1.000, mientras que Neuzil et al 7 estiman los ingresos hospitalarios en 3-4 por 1.000 en menores de 2 años.

Diversos trabajos han puesto en entredicho el concepto de gravedad asociada únicamente a enfermedades de base tales como asma, displasia broncopulmonar, cardiopatía, fibrosis quística, enfermedad renal crónica, hemoglobinopatías, diabetes mellitus, y neoplasias entre otras, al demostrar que la mayoría de los pacientes ingresados por gripe no presentan enfermedad de base 9,22,26. La tasa de ingresos en la edad pediátrica disminuye conforme aumenta la edad siendo en el primer año de vida similar a la de los adultos con factores de riesgo 26.

Las familias calificaron el cuadro gripal de grave o muy grave en el 13,3 % de los casos (6/45), mientras que el 68,8 % (31/45) lo consideró un cuadro moderadamente importante. Consideramos que la vivencia personal de las familias que consideran el proceso pasado como moderadamente o muy importante debe tenerse en cuenta para intentar llegar cuanto antes posible a un diagnóstico etiológico.

Los datos de este trabajo indican que es necesario pensar en la infección por virus de la gripe, en todos los grupos de edad, en la época epidémica. La media de edad de nuestros pacientes demuestra que la gripe es una enfermedad frecuente en lactantes y niños pequeños. Debe tenerse en cuenta la inespecificidad de la sintomatología en los primeros años de vida. La duración de la fiebre y el consiguiente absentismo escolar deben ser anticipados a la familia para evitar nuevas consultas innecesarias. Nuestros resultados muestran que en el entorno doméstico la infección se transmite de niños a padres, ya que la frecuencia de síndromes gripales en adultos aumenta tras la enfermedad del niño.

Correspondencia: Dr. D.L. van Esso Arbolave.

Pediatría.

Avda. Sant Antoni M.ª Claret, 19-21, 2.ª planta. 08037 Barcelona. España.

Correo electrónico: dvanesso@menta.net



Recibido en mayo de 2005.

Aceptado para su publicación en mayo de 2006.