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Vol. 68. Núm. 6.
Páginas 602-604 (Junio 2008)
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Vol. 68. Núm. 6.
Páginas 602-604 (Junio 2008)
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DOI: 10.1157/13123293
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Diabetes mellitus neonatal y mutación del gen KCNJ11: presentación de un caso familiar
Neonatal diabetes mellitus and KCNJ11 gene mutation: report of a family case
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M. Orío Hernández
Autor para correspondencia
yeyaorio@yahoo.es

Dra. M. Orío Hernández. Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Infantil La Paz. P.° de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
, M. de la Serna Martínez, I. González Casado, P. Lapunzina, R. Gracia Bouthelier
Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid. España
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La diabetes mellitus neonatal (DMN) se caracteriza por hiperglucemia que se manifiesta en el primer mes de vida, precisa insulinoterapia y dura como mínimo 2 semanas. Existen dos formas de DMN: transitoria (DMNT) y permanente (DMNP), genéticamente diferentes. Presentamos dos hermanos, con hiperglucemia sin cetosis, a los 18 días y a las 2h de vida, respectivamente. En ambos casos las pruebas complementarias (función tiroidea, ecografías abdominales, cariotipo) resultaron normales y los anticuerpos antipancreáticos, negativos. Precisaron insulinoterapia hasta los 92 días y los 5 meses de vida, respectivamente. La madre presentó diabetes gestacional en ambos embarazos y, posteriormente, se le diagnosticó diabetes mellitus, con anticuerpos negativos. En el estudio del gen KCNJ11, cuyas alteraciones se asocian principalmente a DMNP, se halló en los tres pacientes la mutación E229K, la cual está relacionada con DMNT. En la DMN es imprescindible el estudio genético para establecer el pronóstico más preciso posible.

Palabras clave:
Diabetes Neonatal
KCNJ11
E229K
Neonato

Neonatal diabetes mellitus (NDM) is characterized by hyperglycemia within the first month of life and insulin dependence for at least two weeks. There are two types of NDM, transient (TNDM) and permanent (PNDM), which are genetically different. We report the case of two brothers who developed hyperglycemia without ketosis on the 18th day and 2h of life, respectively. Thyroid function tests, abdominal ultrasound and karyotype where normal and there were no pancreatic antibodies. The first one required insulin therapy for the first 92 days of life and the second for 5 months. The mother developed gestational diabetes during both pregnancies and she was later diagnosed diabetes mellitus (without antibodies).They were studied for mutations in KCNJ11 gene (principally related to the permanent form). The three of them showed the E229K mutation (frequently associated with the transient form). A genetic study is essential in NDM to achieve the most accurate prognosis possible.

Key words:
Neonatal diabetes
KCNJ11
E229K
Newborn
Texto completo
INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus neonatal (DMN) se caracteriza por hiperglucemia que aparece en el primer mes de vida, dura un mínimo de 2 semanas y precisa tratamiento con insulina1. Es una entidad infrecuente, con una incidencia estimada de 1/600.0001. Según su evolución se diferencian dos tipos: transitoria (DMNT), que aparece en el 50–60% de los casos, y permanente (DMNP); no obstante, ambos tipos son indistinguibles clínicamente2,3. En el 75 % de los casos se manifiesta en los primeros 10 días de vida con poliuria, deshidratación y ausencia de ganancia ponderal. La cetoacidosis, poco frecuente en esta forma de diabetes, aparece más habitualmente en la forma permanente4.

Además de por su curso evolutivo, las formas transitoria y permanente se diferencian por tener distinta base genética. Mientras que la forma transitoria suele estar relacionada con alteraciones que afectan al cromosoma 65, la DMN permanente se ha asociado a múltiples mutaciones. A continuación se describen dos casos clínicos de diabetes neonatal aparentemente transitoria en dos hermanos, con presencia en varios miembros de la familia de una mutación en el gen KCNJ11, alteración que se ha descrito asociada con mayor frecuencia a las formas permanentes de diabetes neonatal6.

CASO 1

Varón, recién nacido a las 39 semanas de gestación, con peso adecuado para la edad gestacional (3.230g) y de un embarazo no controlado. Es el segundo hijo de padres filipinos no consanguíneos. En el último mes de embarazo la madre fue diagnosticada de diabetes gestacional, y se trató con dieta. El parto fue eutócico vaginal extrahospitalario. El recién nacido ingresa a los 14 días de vida por hiperbilirrubinemia (bilirrubina total 18,9mg/dl) y sepsis clínica sin confirmación bacteriológica. Al ingresar presenta cifra de glucemia capilar de 244mg/dl, con glucosuria intensa y poliuria sin cetonuria. Se inicia nutrición enteral a débito continuo y perfusión de insulina (dosis máxima de 1,2 UI/kg/día), que se sustituyen al día 33 de vida por alimentación fraccionada e insulina subcutánea (dosis media de 0,26 UI/kg/día). Las necesidades de insulina disminuyen paulatinamente, hasta que se retira el tratamiento a los 91 días de vida por buen control glucémico. A los 16 meses de vida los padres dejan de acudir a la consulta.

Durante su seguimiento se realizan controles seriados de: péptido C, basal y tras estímulo con glucagón, normal; hemoglobina glucosilada (HbA1c) máxima de 6,5 %; microalbuminuria normal, y función tiroidea normal. Presenta cifras de insulinopenia (< 3 mUI/ml) intermitente durante el primer año de vida. La ecografía es abdominal normal, así como el cariotipo 46XY. Fenotipo HLA II: DR*15, DR*51, DR*04, DR*53. Los anticuerpos antipancreáticos (antiinsulina, anti-GAD65 y anti-A2) son negativos.

CASO 2

Recién nacido varón de 36 + 6 semanas y peso adecuado para su edad gestacional (2.760g) hermano del paciente anterior, nacido 9 años más tarde, tras un embarazo controlado. La madre tiene diabetes gestacional y estuvo en tratamiento dietético. El parto fue vaginal eutócico, con reanimación superficial y puntuación en el test de Apgar de 9 al minuto y de 10 a los 5min. A las 2h de vida, en control habitual por diabetes gestacional materna, se objetiva en el recién nacido hiperglucemia (máxima 330mg/dl), con glucosuria y sin cetonuria ni acidosis. Se inicia perfusión de insulina (dosis máxima de 1 UI/kg/día), junto con aportes intravenosos de glucosa, que se sustituyen a las 24h por alimentación fraccionada. A los 2 meses de vida comienza tratamiento con insulina subcutánea con dosis iniciales de 0,4 UI/kg/día y dosis al alta hospitalaria de 0,25 UI/kg/día. En control ambulatorio se disminuyen progresivamente las dosis de insulina subcutánea hasta retirarse a los 5 meses de vida.

Las pruebas complementarias dan como resultado cifras de péptido C basal de 0,4ng/ml (0,5-3,5) a los 3 días de vida, con normalización posterior; insulinemia, normal; anticuerpos antipancreáticos (antiinsulina, anti-GAD65 y anti-A2), negativos, y función tiroidea normal, con anticuerpos antitiroideos negativos. La ecografía abdominal es normal, como el cariotipo 46XY.

La madre de ambos niños presentó diabetes gestacional en los dos embarazos. En el primero, se diagnosticó en el último mes de embarazo, y únicamente se requirió dieta, que se suspendió tras el parto. En el segundo trimestre de la segunda gestación se diagnosticó de diabetes gestacional e inició tratamiento dietético, al que se asoció insulinoterapia de manera permanente tras el parto. Aún pendiente de filiar, presenta anticuerpos antipancréticos negativos y mantiene tratamiento con insulina subcutánea.

Ante el diagnóstico de diabetes neonatal en dos hermanos, junto con el antecedente materno de diabetes (pendiente de filiar), se decide realizar estudio genético a la familia. Tanto en la madre como en los dos pacientes descritos se detecta la mutación E229K en el gen KCNJ11, que codifica la subunidad Kir6.2 del canal de potasio ATP dependiente de la célula betapancreática.

DISCUSIÓN

La diabetes mellitus neonatal es una enfermedad infrecuente que se manifiesta en la mayoría de las ocasiones en las primeras 2 semanas de vida1. Según su evolución, puede ser transitoria o permanente.

La sintomatología en la DMN se debe a una secreción disminuida de insulina, lo que se relaciona con una mayor incidencia de crecimiento intrauterino retardado (CIR), principalmente en la forma transitoria4. El peso al nacer de los dos pacientes fue adecuado para la edad gestacional, hecho quizá influido por la diabetes gestacional materna. Ambos presentaron hiperglucemia, glucosuria, poliuria y deshidratación, sin cetoacidosis (esta última situación es infrecuente en la DMN4).

La base etiopatogénica de la DMN parece ser una inmadurez de la célula betapancreática, con respuesta insuficiente de la misma a la hiperglucemia. En los casos presentados tanto la insulinopenia del primero como la disminución del péptido C del segundo se normalizaron, hecho evolutivamente esperable en las formas transitorias7,8. Por otro lado, tal como se realizó en nuestros pacientes, se deben descartar otras causas de hiperglucemia neonatal (sepsis, iatrogenia, bajo peso, estrés, hipoxia, etc.)9, así como resistencia a la insulina y alteraciones autoinmunes10,11. Tampoco se encontraron alteraciones pancreáticas en las ecografías realizadas.

En los dos hermanos se instauró tratamiento con hidratación e insulinoterapia, inicialmente en perfusión y subcutánea posteriormente. Por definición, la duración máxima del tratamiento en la DMNT es de 18 meses12. En los pacientes presentados se mantuvo durante 3 meses en el mayor y 5 meses en el menor, con cifras máximas de HbA1c del 6,5 %.

No existen caracterísicas clínicas en los neonatos con DMN que permitan predecir el curso de la misma. Las alteraciones genéticas implicadas con mayor frecuencia en la DMNT asientan en el cromosoma 65. Las asociadas a la DMNP son más heterogéneas, y se conocen, entre otras, las de los genes IPF113, glucocinasa (GCK)14, FOXP3 y KCNJ11, el más frecuentemente afectado. Este hecho cambia el concepto de la DMN; actualmente se considera una de las posibles manifestaciones clínicas de una diabetes monogénica. Las mutaciones en el gen KCNJ11 se han relacionado con las dos formas de DMN, hallándose hasta en el 50 % de los casos de DMNP15. Este gen codifica la subunidad KIR 6.2 del canal de potasio ATP dependiente de la célula betapancreática y todas las alteraciones descritas del mismo (H46Y, N48D, E227K E229G, E229K y V252A) reducen la sensibilidad del canal al ATP, produciendo su apertura mantenida y una disminución en la secreción de insulina. No existe una clara correlación entre el curso clínico (DMNT o DMNP) y la magnitud de la reducción de sensibilidad a ATP del canal16. No obstante, parece que darían lugar a una DMNT aquellas mutaciones con efecto moderado, entre otras, la E229K17, encontrada en los casos que hemos expuesto.

Por tanto, es importante detectar el tipo de alteración genética subyacente en la DMN para establecer un pronóstico, no predecible por la clínica inicial. Se debe tener en cuenta que la afectación de un mismo gen puede tener diferente repercusión, según el tipo de anomalía que presente. Por otro lado, en las formas transitorias existe riesgo de recidiva, así como de asociación a diabetes mellitus tipo 2 en la adolescencia y la edad adulta3, lo que exige un seguimiento prolongado de los pacientes con DMN, en cualquiera de sus dos formas.

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