Introducción
La hormona del crecimiento (GH) regula el metabolismo del hueso, una vez que la fusión del cartílago de crecimiento se ha completado. Tras la pubertad, la GH no es capaz de continuar induciendo el crecimiento lineal de hueso, aunque persiste su efecto sobre la masa ósea. El diámetro de los metacarpianos deja de aumentar a partir de los 17 años en las mujeres, y a partir de los 20 en los varones; el espesor de la cortical evoluciona de forma similar, si bien éste gana mucho más que el diámetro hasta los 20 años 1. En el estudio de Ferrández et al 2 la cortical muestra un fuerte incremento en los 4-5 primeros años de vida y durante la pubertad. El pico máximo se alcanza a los 16 años con una discreta disminución posterior en las mujeres, y en los varones persiste hasta los 18 años.
En el déficit de GH se ha encontrado disminución de la masa ósea medida por diferentes métodos y por diversos autores 3-8 así como descenso de los niveles de IGF-I 9, niveles de 1,25-dihidroxivitamina D3 4, osteocalcina 4,6,9 y propéptido carboxiterminal del colágeno tipo I 4.
El tratamiento con GH en niños con déficit incrementa la masa ósea 6-8, llega a normalizarse 5,10 según algunos autores y no logra una recuperación completa según otros 3,11. El tratamiento aumenta los niveles de IGF-I 9, osteocalcina 4,6,9 y propéptido carboxiterminal del colágeno tipo I 4. Con respecto a la 1,25-dihidroxivitamina D3 los resultados son contradictorios; en experiencia de algunos autores el tratamiento aumenta los niveles 4,11 y en experiencia de otros disminuyen 12 o no hay variación 13.
El objetivo de este trabajo es determinar el estado de la masa ósea en niños con déficit de GH de forma transversal, según la edad antes del tratamiento, evaluada mediante la media de la cortical y diámetro metacarpianos y analizar el impacto sobre la masa ósea del tratamiento con GH.
Pacientes y métodos
Se evaluaron 92 niños (60 varones y 32 mujeres) con déficit de GH selectivo, diagnosticado por criterios clínicos más dos pruebas de estimulación farmacológica de GH, con valores máximos inferiores a 10 ng/ml. Como criterios de inclusión, se aceptaron aquellos pacientes con déficit de GH selectivo en monoterapia con GH. Se dividieron en dos grupos en función de si habían recibido tratamiento sustitutivo con GH o no:
1.Grupo I: 66 niños (42 varones y 24 mujeres) que no habían recibido previamente tratamiento. Edad: 10,2 ± 2,5 años (rango: 3-14 años).
2.Grupo II: 66 niños (42 varones y 24 mujeres) tratados con GH. Edad de inicio del tratamiento: 10,2 ± 3,1 años (rango: 3,1 ± 14,8 años). La dosis media prescrita al inicio del tratamiento fue de 0,5 ± 0,08 U/kg/semana (0,16 mg/kg semana).
La masa ósea se evaluó midiendo la cortical y el diámetro metacarpianos según el método seguido por Bonnard 14 consistente en la medición con una lupa de 8 aumentos reglada en décimas de milímetro (dmm) (Flubacher and Co., Horgen, Suiza) del diámetro y cortical de los metacarpianos segundo, tercero y cuarto de la mano izquierda, en la zona más estrecha del hueso. El resultado es la suma de los tres diámetros para el diámetro óseo y de las seis corticales para el espesor cortical.
Los resultados se expresan en desviación estándar (DS) de la media con arreglo a los valores de referencia del Centro Andrea Prader de Zaragoza 15,16 desde los 0,5 a 9 años de edad y a los estándares de Zurich 1,14 a partir de los 10 años. Se han estudiado un total de 444 radiografías (96 en el grupo I y 348 en el grupo II), las mismas que sirvieron para la valoración de la edad ósea.
Para la estadística descriptiva se utilizó una hoja de cálculo Excel 5.0 y para la estadística inferencial se calcularon la ecuación de regresión (hoja de cálculo Excel 5.0 y programa de estadística SOLO) y el contraste de medias con el test de la t de Student (hoja de cálculo Excel 5.0 y programa de estadística Rsigma) con un nivel de significación de p < 0,05.
Resultados
Grupo I
Evolución espontánea (tablas 1 y 2):
1.Cortical. En relación a los controles, el valor de la cortical evoluciona por debajo de la media entre 0,4 DS a los 10 años y 1,5 DS a los 14 años para ambos sexos; y está disminuida significativamente a los 11, 12 y 13 años en las chicas y a los 12, 13 y 14 en los chicos. La ecuación de regresión CTDS = 0,4838-0,0495 * TTTO; R 2 = 0,195; T = 1,478; p = 0,173.
2.Diámetro. El diámetro también evoluciona por debajo de la media a todas las edades, entre 0,4 DS a los 3 años y 1,6 a los 14 años para ambos sexos; está disminuido significativamente a los 8, 9, 10 y 11 años en las chicas y a los 8, 10, 11, 12, 13 y 14 años en los chicos. La ecuación de regresión DMDS = 0,329 0,735 * LOG(TTO); R 2 = 0,698; T = 4,565; p = 0,0013.
Grupo II
Impacto del tratamiento con GH (tabla 3):
1.Cortical. Partiendo de una media de 1,1 DS antes de iniciarse el tratamiento con GH se incrementa 1,1 DS al sexto año de tratamiento (0,0 DS) para descender discretamente al séptimo año (0,3 DS), apreciándose diferencias significativas entre el inicio del tratamiento y el segundo, tercer, cuarto, quinto y sexto años de tratamiento. Al comparar los pacientes antes de iniciar el tratamiento y los tratados con una edad media similar, se detecta mayor cortical en los pacientes tratados a partir del segundo año de tratamiento (p < 0,05); (p < 0,05); (p < 0,01); (p < 0,01); (p < 0,001). En el séptimo año no se detectan diferencias significativas. La ecuación de regresión CTDS = 0,554 + 0,126 * LOG(TTO); R 2 = 0,823; T = 5,296; p = 0,0018. Esta ecuación es significativa.
2.Diámetro. Se produce un incremento de diámetro de 0,6 DS entre el inicio (1,4 DS) y el séptimo año de tratamiento (0,8 DS), con diferencias significativas entre el punto cero y el segundo, tercer, cuarto y quinto años de tratamiento. Al comparar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento y a los tratados con una edad decimal media similar, se detecta mayor diámetro en los pacientes tratados a partir del cuarto año de tratamiento (p < 0,01); (p < 0,05); (p < 0,05). En el séptimo año no se detectan diferencias significativas. La ecuación de regresión DMDS = 0,993 + 0,0836 * LOG(TTO); R 2 = 0,862; T = 6,131; p = 0,0008.
Discusión
Aunque de todos los métodos que pueden usarse para cuantificar la mineralización del esqueleto, el más desarrollado últimamente es la DXA (absorciometría de rayos X de doble energía) aplicada con mayor frecuencia en la columna lumbar, trocánter mayor y cuello femoral, localizaciones que representan un 67-40 % y entre un 20-40 % según autores de hueso trabecular 17,18, frente al 5 % en la zona media del radio y fémur 19. La radiogrametría, o morfometría metacarpiana, es una técnica utilizada para cuantificar la masa ósea cortical, que representa el 80 % del peso del esqueleto. La radiología digital computarizada tiene una buena correlación con la densitometría 20 y las medidas morfométricas metacarpianas realizadas con lupa no difieren de las realizadas con radiología digital computarizada 21. El método seguido por Bonnard es un método sencillo, económico y sin efectos secundarios, ya que se aplica a la radiografía de la mano y evalúa fundamentalmente hueso cortical, estudio que puede ser complementario al realizado por otros métodos.
En el déficit de GH, el hueso cortical parece más sensible 5, ya que hay una mayor reducción en el tercio distal del radio que posee entre el 20 y el 40 % de hueso trabecular 22 que en la columna lumbar, con el 67 % 17, resultados demostrados también en adultos jóvenes con déficit de GH desde la niñez 23. A partir de los 11 años en mujeres y de los 12 en varones, la cortical es significativamente más baja en niños con déficit de GH que en sus controles para edad y sexo. Estos datos sugieren que los niños con déficit de GH no tratados tienen menos masa ósea a mayor edad, la cortical presenta una tendencia decreciente, si se excluyen los valores a los 8, 9 y 10 años de edad que posiblemente influyan en el resultado no significativo de la ecuación de regresión. Que la cortical se incremente entre los 8 y 10 años de edad en niños con déficit de GH no tratados puede deberse dada la edad cronológica de estos pacientes a la adrenarquia ya que, de forma paralela, se observó un incremento en la edad ósea y en la talla con unos valores expresados en DS a los 7, 8, 9 y 10 años de 2,4, 1,2, 0,5, 0,0 y de 3,3, 3,0, 2,7, 2,6, respectivamente; sólo 2 niñas han iniciado ya la pubertad a los 10 años de edad. El diámetro a partir de los 8 años en ambos sexos es significativamente inferior en pacientes que en sus controles exceptuando las niñas a los 12 y 13 años y también disminuye progresivamente con la edad, siendo esta disminución superior a la de la cortical, de acuerdo con los resultados de trabajos previos 24. Shore et al 3 observaron también que la masa ósea disminuye con la edad, de forma que los niños menores de 11 años presentaron valores más elevados de densidad mineral ósea (DMO) que los niños mayores de esa edad. En adultos con déficit de GH se han detectado valores más bajos de masa ósea, si el déficit se inició antes de la pubertad 25,26.
Durante el tratamiento se aprecia un aumento mayor de masa ósea en la columna lumbar que en el radio5, posiblemente debido a un mayor recambio del hueso esponjoso; sin embargo, los resultados del tratamiento con GH se han evaluado en diferentes localizaciones, ya sea en los metacarpianos 24, en el tercio distal del radio 4,6 o en la columna lumbar 7, con resultados similares. En este sentido, el método seguido en este trabajo al valorar preferentemente la cortical es un método útil y sobre todo al considerar la experiencia de nuestro grupo en su manejo. Los resultados de nuestro estudio sugieren que durante el tratamiento con GH la cortical y el diámetro se incrementaron significativamente y además según muestran sus rectas de regresión, este aumento es más marcado durante el primer período. Al año de tratamiento la cortical se elevó más que el diámetro, aunque las diferencias fueron menos llamativas (0,4 y 0,3 DS, respectivamente) que en otros casos 24. Al séptimo año de tratamiento la cortical mostró una ganancia total de 0,8 DS y el diámetro 0,6 DS, mientras que la cortical se encuentra prácticamente normalizada 0,3 DS el diámetro presenta un valor de 0,8 DS. Podría pensarse que el incremento en la masa ósea se debe a la adquisición natural durante la infancia del pico de masa ósea (PMO). En un intento de esclarecer esta cuestión se ha realizado una comparación estadística entre los niños no tratados y los tratados con una edad similar; el resultado es que la cortical es significativamente más gruesa en los niños tratados a partir del segundo año de tratamiento, excepto al séptimo año, esto probablemente debido al descenso del número de casos; de hecho, la cortical en niños no tratados a los 12,9 ± 1,1 años de edad es de 1,2 ± 0,7 frente a la cortical al séptimo año de tratamiento de 0,3 ± 1,1 cuya edad media fue de 13,3 ± 3,1 años. El diámetro fue significativamente más elevado en los pacientes tratados a partir del cuarto año de tratamiento, excepto el séptimo año; a esta edad, el diámetro de los pacientes no tratados fue de 1,3 ± 0,9 frente a 0,8 ± 0,6 al séptimo año de tratamiento. Estos datos sugieren que el tratamiento con GH estimula la aposición de masa ósea y la progresión hacia el PMO en niños con déficit de GH, resultados que son concordantes con los de Saggese5 y otros autores 25-27 que demuestran que los pacientes inadecuadamente tratados durante la niñez (dosis bajas o menor frecuencia de administración) tienen menor DMO al final del crecimiento longitudinal.
