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Vol. 68. Núm. 4.
Páginas 377-384 (Abril 2008)
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Vol. 68. Núm. 4.
Páginas 377-384 (Abril 2008)
ARTÍCULO ESPECIAL
DOI: 10.1157/13117711
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Factores de riesgo para los tumores hepáticos malignos pediátricos
Risks factors for pediatric malignant liver tumors
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J. Ferrís i Tortajadaa,
Autor para correspondencia
ferris_jo@gva.es

Dr. J. Ferrís i Tortajada. Unidad de Salud Mediambiental Pediátrica y Unidad de Oncología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Valencia. España.
, J.A. Ortega Garcíab, J. Garcia i Castellc, J.A. López Andreud, C. Ribes Koninckxe, O. Berbel Tornerof
a Unidad de Salud Mediambiental Pediátrica y Unidad de Oncología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia
b Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica. Hospial Infantil Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Valencia
c Sección de Anatomía Patológica. Hospital de Sagunto. Sagunto. Valencia
d Sección de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia
e Sección de Gastroenterología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia
f Centro de Salud de Chella. Valencia
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Tabla 1. Principales factores de riesgo asociados a los THM
Objetivo

Los tumores hepáticos malignos (THM) pediátricos son el resultado final de la combinación variable de los factores de riesgo (FR) constitucionales y ambientales. La presente revisión pretende divulgar los principales FR asociados a los THM pediátricos para fomentar su prevención primaria y el diagnóstico precoz en los síndromes constitucionales.

Método

Revisión sistemática de la bibliografía de los últimos 25 años, obtenida del Medline, Embase, Cancerlit, Lilacs y SciElo. El perfil de búsqueda utilizado fue la combinación de “etiology/risk factor/epidemiology” and “malignant liver tumors/hepatic cancer” or “hepatoblastoma/hepatocarcionoma”.

Resultados

Los THM en la época pediátrica constituyen el 1% del total de cánceres pediátricos. Los dos tipos principales, el hepatoblastoma (HB) y el hepatocarcinoma (HC), engloban el 98-99% de los THM. Diversos FR constitucionales y ambientales están asociados a un mayor riesgo de desarrollar dichas neoplasias. Los principales FR constitucionales son los siguientes: a) síndrome de Beckwith-Wiedemann (BW); b) síndrome de hemihiperplasia aislada (HA); c) poliposis adenomatosa familiar; d) hemocromatosis; e) tirosinemia hereditaria tipo 1; f) deficiencia de alfa-1 antitripsina; g) porfirias; h) cirrosis; i) esteatosis no alcohólica, y j) colangitis esclerosante primaria. Los principales FR ambientales son los siguientes: a) virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC); b) aflatoxina B1 (AFB1); c) radiación ionizante; d) alcohol; e) tratamientos hormonales; f) exposiciones laborales a solventes, pesticidas, cloruro de vinilo y metales; g) tabaquismo; h) arsénico; i) prematuridad y muy bajo peso al nacimiento, y j) tremátodos.

Conclusiones

El cribado clínico, analítico y ecográfico de los principales síndromes genéticos comentados, especialmente el de BW y HA, durante los primeros años de vida, facilitan el diagnóstico precoz del HB. La vacunación universal de los recién nacidos con el VHB, constituye el pilar básico de la prevención primaria de los THM. El control del VHB y VBC en la sangre, hemoderivados, donaciones de órganos y en drogadictos también es de gran utilidad. Otras medidas efectivas en la prevención primaria de los THM son: la reducción/ eliminación de alimentos con AFB1, la abstención alcohólica pediátrica y la reducción de las exposiciones prenatales al tabaco, radiaciones ionizantes, solventes, pesticidas, cloruro de vinilo, metales y tratamientos hormonales.

Palabras clave:
Tumores hepáticos malignos
Hepatoblastoma
Hepatocarcinoma
Factores de riesgo
Virus hepatitis B
Virus hepatitis C
Objective

Pediatric Hepatic Malignancies (PHMs) are the result of the interaction between constitutional and environmental risk factors (RFs). We review the evidence on the main RFs associated to PHMs.

Method

Systematic review of the literature published in the last 25 years on Medline, Embase, Cancerlit, Lilacs and SciElo using the following key words: “etiology/risk factor/epidemiology” and “malignant liver tumors/hepatic cancer” or “hepatoblastoma/hepatocarcionoma”.

Results

PHMs account for 1% of all pediatric malignancies. The main types, hepatoblastoma (HB) and hepatocarcionma (HCC) make up 98-99% of PHM. The main constitutional RFs are: a) Beckwith-Wiedemann (BW) syndrome; b) isolated hemihyperplasia syndrome (IHS); c) adenomatous polyps of the colon; d) hemochromatosis; e) Hereditary Tyrosinemia Type 1; f) α-1-antitrypsin deficiency; g) porphyrias; h) cirrhosis; i) nonalcoholic steatosis; and j) primary sclerosing cholangitis. The main environmental RFs are: a) hepatitis B virus (HBV) and C virus (HCV); b) B1 aflatoxin (B1AF); c) ionizing radiation; d) alcohol; e) hormonal treatments; f) occupational exposure to pesticides, solvents, vinyl chloride and metals; g) smoking; h) arsenic; i) prematury and very low birth weight; and j) trematodes.

Conclusions

The clinical, analytical and ultrasound screening facilitate the early diagnosis of HB in the previously mentioned genetic syndromes, particularly BW and IHS during the first years of life. HBV universal vaccination of newborns provides the biggest opportunity to prevent a substantial proportion of PHMs. Also systematic monitoring of HBV and HCV in blood, hemoderivates, donated organs and drug addicts, are very useful. Other effective measures are: the reduction/elimination of B1AF in food, zero alcohol intake during childhood and adolescence as well decreasing prenatal exposure to the tobacco, solvents, pesticides, vinyl chloride, metals, ionizing radiation and hormonal treatments.

Key words:
Pediatric Hepatic Malignancies
hepatoblastoma
hepatocarcinoma
risk factors
hepatitis B virus
hepatitis C virus
Texto completo
INTRODUCCIÓN

Los tumores hepáticos malignos (THM) pediátricos son infrecuentes, y corresponden al 1 % del total de cánceres1,2. La International Childhood Cáncer Classification agrupa los tumores hepáticos (grupo VII) en los siguientes tipos histológicos: VII-a) hepatoblastoma (HB), que es una neoplasia que se desarrolla sobre células hepáticas fetales o embrionarias; VII-b) hepatocarcinoma (HC), que se desarrolla sobre hepatocitos bien diferenciados, y VII-c) restantes tumores hepáticos no especificados3. El HB y el HC constituyen el 98-99% de todos los THM pediátricos. El HB es el cáncer hepático más frecuente, y representa el 79–90 % de los THM diagnosticados antes de los 15 años de edad, aunque se presenta mayoritariamente en los primeros 4 años de vida. El HC se diagnostica después de los 10 años de edad1,2,4.

Los THM en la época pediátrica, como todas las neoplasias, son el resultado final de la combinación variable de dos determinantes, el endógeno o constitucional y el exógeno o ambiental; cada uno de ellos está constituido por infinidad de factores, la mayoría de los cuales son desconocidos5. Por la rareza relativa de los THM pediátricos, se han realizado pocos estudios sobre los factores de riesgo (FR) implicados en su etiopatogenia4,5. En cambio, en los cánceres hepáticos adultos, por su mayor frecuencia, se han descrito diversos FR considerados con mayor o menor evidencia científica como hepatocarcinógenos6–10. Estos FR, hipotéticamente, por sus acciones preconcepcionales, gestacionales y en menor medida posnatales, podrían asociarse con el desarrollo de los THM pediátricos11–13. Bajo esta perspectiva integral de la oncogénesis hepática, la presente revisión pretende incluir los principales trabajos realizados sobre los FR (tabla 1) asociados a los THM, con especial atención a los de la época pediátrica.

Tabla 1.

Principales factores de riesgo asociados a los THM

Factores constitucionales 
Síndrome de Beckwith-Wiedemann 
Síndrome de Hemihiperplasia aislada 
Poliposis adenomatosa familiar 
Hemocromatosis 
Tirosinemia hereditaria tipo 1 
Deficiencia de alfa-1 antitripsina 
Porfirias 
Cirrosis 
Esteatohepatitis no alcohólica 
Colangitis esclerosante primaria 
Susceptibilidad genética 
Otras enfermedades hereditarias 
  • Glucogenosis tipos I-IV

  • Neurofibromatosis tipo 1

  • Esclerosis tuberosa

  • Anemia de Fanconi

  • Síndrome de Li-Fraumeni

  • Trisomía 18

  • Síndrome de Alagille y otros síndromes familiares colestásicos

 
Factores ambientales 
Virus hepatitis B y C 
Aflatoxinas 
Radiación ionizante 
Tratamientos hormonales 
Solventes y pesticidas 
Tabaquismo 
Arsénico 
Prematuridad y muy bajo peso al nacer 
Factores gestacionales 
Tremátodos 
Cloruro de vinilo 

THM: tumores hepáticos malignos.

MATERIAL Y MÉTODO

Revisión sistemática de la bibliografía de los últimos 25 años obtenida de Medline, Embase, Cancerlit, Lilacs y SciElo. El perfil de búsqueda utilizado fue la combinación de “etiology/risk factor/epidemiology” and “malignant liver/hepatic tumors” or “hepatoblastoma/hepatocarcionoma”. Se han seleccionado los artículos más interesantes y de sus referencias se han recuperado los más relevantes de los años previos a la búsqueda.

FACTORES CONSTITUCIONALES

Se han descrito casos esporádicos de HB en hermanos gemelos, pero no existe un patrón hereditario reconocido para catalogarlos como un síndrome de cáncer familiar hereditario14. Entre los diversos síndromes genéticos asociados a un mayor riesgo de desarrollar cánceres hepáticos, comentaremos los más importantes.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BW)

Los pacientes con este síndrome15–17 presentan el 9 % de probabilidades de desarrollar una neoplasia abdominal en la primera década de vida, y posteriormente es similar a las de la población general. Las tres variedades tumorales más frecuentes son el tumor de Wilms (43 %), el HB (20%) y el carcinoma adrenal (7%). Se recomienda monitorizar a todos los pacientes con síndrome de BW con controles clínicos, ecográficos y determinaciones séricas de alfa-fetoproteína, cada 3 meses durante los primeros 8–10 años de vida.

Síndrome de hemihiperplasia aislada (HA)

Síndrome caracterizado17,18 por un crecimiento asimétrico del cráneo, cara, tronco y extremidades, con o sin afectación visceral. Deben excluirse los pacientes incluidos en los síndromes de BW, neurofibromatosis tipo 1 y Klippel-Trenaunay. Los niños/as con síndrome de HA presentan un mayor riesgo de desarrollar las mismas neoplasias que las descritas en el síndrome de BW, pero en los primeros 5 años de vida. Por ello, se recomienda el mismo seguimiento evolutivo hasta los 5 años de edad.

Poliposis adenomatosa familiar

Enfermedad hereditaria autosómica dominante, caracterizada por la mutación en las células germinales del gen APC (adenomatous polyposis coli)1,19. Los niños portadores del gen presentan un mayor riesgo, incluso 800 veces superior al esperado, de desarrollar principalmente un HB y ocasionalmente un HC, en la primera década de vida.

Hemocromatosis

La hemocromatosis tipo 1 es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por una absorción excesiva de hierro y su posterior depósito en las células parenquimatosas hepáticas, pancreáticas, miocárdicas, en articulaciones y glándula pituitaria10,20. Entre los homocigotos, el riesgo relativo (RR) de desarrollar tumores hepáticos es de 200, principalmente HC y más raramente colangiocarcinomas y hepatocolangiocarcinomas. No está suficientemente demostrado que las personas heterocigotas presenten mayor riesgo de padecer estas neoplasias.

Tirosinemia hereditaria tipo 1

Enfermedad autosómica recesiva, originada por la deficiencia de la enzima fumarilacetoacetato hidrolasa, que interviene activamente en la vía catabólica de la tirosina5,6. Como resultado de la deficiencia se acumulan metabolitos hepatotóxicos que terminan por desarrollar un HC en la tercera parte de los niños afectados.

Deficiencia de alfa-1 antitripsina

Enfermedad hereditaria autosómica recesiva, ocasionada por la mutación del gen AAT, localizado en en el cromosoma 147,21. Codifica la síntesis de alfa-1 antitripsina, que constituye el principal inhibidor proteinasa sérico. La deficiencia de alfa-1 antitripsina es la causa genética más frecuente de enfermedad hepática en niños. Tanto las personas homocigotas como las heterocigotas presentan un mayor riesgo de desarrollar cirrosis y HC asociados.

Porfirias

Constituyen un grupo de enfermedades originadas por deficiencias enzimáticas en la biosíntesis del hem8,22. Dos variedades de ellas, la porfiria cutánea tarda y la porfiria intermitente aguda, se asocian a un mayor riesgo de desarrollar HC.

Cirrosis

Las enfermedades crónicas hepáticas, sea cual sea su etiología, se caracterizan por diversos grados de inflamación, histólisis y fibrosis9,23. A pesar de las numerosas clasificaciones de las fibrosis, hay unanimidad en que las cirrosis constituyen el grado más avanzado de fibrosis.

La presencia de cirrosis incrementa el riesgo de HC, independientemente de todos los restantes FR conocidos. Normalmente los HC se desarrollan sobre zonas de cirrosis.

Esteatohepatitis no alcohólica

Entidad caracterizada por la presencia de esteatosis, inflamación, cambios degenerativos hepatocelulares y fibrosis variable10,24. Entre el 15-50% de los pacientes progresan a fibrosis y entre el 7–25 %, a cirrosis. Tanto los pacientes con fibrosis graves como con cirrosis presentan un mayor riesgo de desarrollar HC.

Colangitis esclerosante primaria

Enfermedad consistente en una colestasis crónica, caracterizada por inflamación, destrucción y fibrosis de los conductos biliares, que generalmente conducen a cirrosis biliar6,25. Los pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar HC y colangiocarcinomas intraductales.

Susceptibilidad genética

La variable respuesta individual a las exposiciones a hepatocarcinógenos ambientales ha propiciado el estudio de los polimorfismos genéticos para explicar la vulnerabilidad o resistencia al desarrollo de los cánceres hepáticos6,7,10,14,26. Algunos autores han valorado los genes codificadores de las vías enzimáticas detoxificadoras de la aflatoxina B1, principalmente los de la familia del glutation-S-transferasas y del epóxido hidrolasas. Otros investigadores se han centrado en la N-acetiltransferasa, que interviene en la metabolización hepática de las aminas aromáticas contenidas en el humo tabáquico y productos cárnicos cocinados a temperaturas elevadas. También se han analizado las enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol en los hepatocitos, como el alcoholdehidrogenasa y el acetaldehído-dehidrogenasa. Ninguno de estos estudios ha aportado evidencias de un mayor o menor riesgo de HC entre los portadores de los diversos polimorfismos genéticos comentados.

Al observarse una mayor prevalencia del género masculino en los pacientes dignosticados de HC, se han analizado los polimorfismos enzimáticos relacionados con el metabolismo hormonal androgénico (receptor androgénico, 5-alfa reductasa y citocromo p-450 17-alfa). Se han obtenido asociaciones estadísticamente significativas entre los tres loci génicos y el desarrollo de HC, lo que sugiere que la variabilidad en las vías de señalización androgénica están relacionadas con el riesgo de HC.

Otras enfermedades hereditarias

Existen otros síndromes hereditarios que presentan un mayor riesgo neoplásico en diversas localizaciones tisulares, como el HB y HC1,5. Entre ellos cabe citar a las glucogenosis tipos I-IV, neurofibromatosis tipo 1, esclerosis tuberosa, anemia de Fanconi, trisomía 18, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Alagille y otros síndromes colestásicos.

FACTORES AMBIENTALESPatrones geográficos

Los estudios epidemiológicos han demostrado que las poblaciones con prevalencias intermedias y elevadas de THM pediátricos corresponden a países con tasas elevadas de neoplasias hepatocelulares en adultos27,28. Las mayores incidencias de cánceres hepáticos en adultos ocurren en las regiones africanas subsaharianas, lo que sugiere que la incidencia de los THM pediátricos también será alta, a pesar de no disponer de estadísticas oficiales fiables. En China, Japón y sudeste asiático, se documentan mayores tasas de THM pediátricos y de adultos con respecto a Europa occidental, Norteamérica, Australia y Nueva Zelanda. En los primeros países, la incidencia anual de los THM pediátricos oscila entre 3 y 4 casos por millón, y en los últimos citados, entre 1 y 2 casos por millón. Probablemente, dichas diferencias estarán asociadas a la exposición a los factores ambientales, como los virus hepatotropos y los consumos dietéticos elevados de aflatoxina B1 (AFB1).

Hepatitis por virus hepatotroposVirus hepatitis B (VHB)

Es un virus ADN que requiere de una fase de transcripción inversa para su replicación. Infecta preferentemente a los hepatocitos y puede establecer una infección hepática persistente, la cual está asociada directamente con la edad de la primoinfección29–31. Más del 90 % de los recién nacidos infectados por vía materna se convierten en portadores crónicos, en contraste con menos del 10 %, cuando se exponen en las épocas adolescentes y adultas. La distribución global de la infección crónica varía según la endemicidad, con prevalencias inferiores al 2 % (Norteamérica, Europa occidental, Australia y Nueva Zelanda), intermedia con 2-7% (Europa del Este, Oriente Medio, Japón y sur de Asia) y alta, superior al 8% (China, sudeste asiático y África subsahariana). La prevalencia de la infección está asociada a la de los HC pediátricos y adultos.

Los estudios epidemiológicos de casos-controles encuentran un riesgo relativo entre entre 5 y 30, de asociación entre HC y portadores crónicos de VHB. En estudios de cohortes, el riesgo relativo incluso es mayor, y en ocasiones excede de 100. También se ha documentado que el establecimiento precoz de la infección crónica incrementa el riesgo futuro de desarrollar un HC.

Molecularmente, el ADN vírico se detecta en las muestras hepáticas de más del 90 % de HC en pacientes con serología positiva e incluso en casos con serología negativa. Las secuencias víricas clonalmente están integradas en las células tumorales. El VHB tiene la capacidad de iniciar la mutagénesis, insertándose en el locus del gen myc, pero fundamentalmente actúa como promotor tumoral, por el recambio continuo de hepatocitos secundario a la inflamación y daño celular crónico. Así, la mayoría de los casos de HC se desarrollan dentro de focos o hígados cirróticos. Por sus acciones como iniciador y promotor tumoral, la Internacional Agency for Research on Cancer (IARC) considera el VHB un carcinógeno humano completo.

Globalmente, se estima que el 52 % de todos los cánceres hepáticos, unos 230.000 casos anuales, se atribuyen a la infección crónica del VHB. En los países con mayor prevalencia constituyen el 66-76% y en los países occidentales, el 9-23%.

Virus hepatitis C (VHC)

Es un virus ARN de la familia flavivirus que no se integra en el ADN del hepatocito32–34. Aproximadamente, el 85 % de los pacientes infectados desarrollan infección crónica y persistente. Entre los pacientes con infección crónica, el 60–80 % progresan a hepatitis crónica y el 20 % desarrollan cirrosis. La mayoría de las infecciones son asintomáticas.

Al no integrarse en el genoma celular, la acción hepatocarcinógena es de tipo indirecto como promotora tumoral, por el proceso inflamatorio persistente, descrito en la infección por el VHB. Aproximadamente, una cuarta parte de los cánceres hepáticos mundiales se atribuyen a la infección crónica por VHC, lo que corresponde a unos 100.000 casos anuales. Globalmente, la proporción de neoplasias hepáticas asociadas al VHC son similares en los países subdesarrollados (26 %) y en los occidentales (21 %).

Los VHB y VHC presentan una sinergia muy acusada. En un extenso metaánalisis35 de 32 artículos analizados, incluyendo unos 4.500 casos y 7.000 controles, la coexistencia de ambos virus obtenía una odds ratio (OR) de 135 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 80–242), mientras que la presencia única del VHB una OR de 20 (IC 95%: 18–23) y la del VHC una OR de 24 (IC 95%: 20–28). Globalmente, se estima que ambos virus ocasionan más del 75% de todos los cánceres hepáticos. Actualmente, el 5 % de la población mundial padece infección crónica por el VHB y el 3% por el VHC.

Aflatoxinas

Las aflatoxinas, micotoxinas producidas por la especie Aspergillus, constituyen uno de los hepatocarcinógenos más potentes en animales de experimentación36–39. Las cuatro aflatoxinas más importantes son la B1, B2, G1 y G2. La B1 (AFB1) es la que exhibe el mayor potencial cancerígeno en los hepatocitos de diversas especies animales.

La exposición humana se produce a través de alimentos enmohecidos como consecuencia de su almacenamiento en ambientes cálidos y húmedos. Los alimentos más susceptibles de padecer la infección por Aspergillus son los cereales en grano, los frutos secos y las legumbres.

Molecularmente, la AFB1 induce la transversión G:C a T:A en el codón 249 del gen supresor tumoral p53 del hepatocito, iniciando el desarrollo neoplásico.

Se ha documentado la acción sinergística de la AFB1 con la coexistencia del VHB y el consumo elevado de alcohol.

Radiación ionizante

Los efectos de la radiación ionizante en la carcinogénesis hepática40–43 se han obtenido de los pacientes expuestos al radiofármaco Thorotrast y de los supervivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki.

El Thorotrast es un radiotrazador constituido por una solución coloidal de dióxido de thorio y dextrina, utilizado para estudios gammagráficos hepatoesplénicos. Entre los años 1930 y 1960, cerca de 100.000 personas fueron estudiadas con este radionúclido que se acumula en el sistema reticuloendotelial y emite partículas alfa a dosis anuales de 25 rads. El 59% de la dosis intravenosa se acumulaba en el hígado. Incrementa el riesgo de desarrollar angiosarcomas, carcinomas intracanaliculares y HC, con períodos de latencia entre 16 y más de 45 años. Las latencias más cortas se dan con las primeras dos neoplasias, y las más largas, con el HC.

Los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki presentan una relación dosis-respuesta entre la irradiación corporal total y la incidencia de cánceres hepáticos primarios. En contraste a lo observado en los pacientes expuestos al Thorotrast, los efectos de la irradiación externa sólo se asocian al desarrollo de HC y no al de las otras dos variedades tumorales hepáticas. Los resultados obtenidos sugieren que el riesgo asociado a la radiación es mayor en hombres y en las personas expuestas entre los 20 y 30 años. En la cohorte de seguimiento también se ha observado un mayor riesgo de cánceres hepáticos en las personas expuestas a radioterapia.

Alcohol

La ingesta elevada (más de tres bebidas por día) y mantenida de alcohol, incrementa el riesgo de HC44–46. Existe escasa evidencia entre los bebedores moderados con ingestas diarias de 1–3 bebidas diarias (1 bebida: 12–13g de etanol).

El mecanismo por el cual el alcohol incrementa el riesgo de HC no está completamente aclarado. Favorece la aparición de fibrosis y cirrosis como patrón histológico previo al desarrollo de HC. Asimismo, su metabolización a acetaldehído y la formación de radicales libres inducen la transformación tumoral. Indirectamente, también interviene en la potenciación neoplásica por los siguientes mecanismos: incremento de las concentraciones de citocromo P-450 2E1, citólisis/regeneración celular, déficits nutricionales y disminución del sistema de inmunovigilancia antitumoral.

Hormonas

Los estrógenos y la progesterona, incluyendo las formulaciones de los anticonceptivos orales, han demostrado en animales de experimentación efectos inductores y promotores tumorales en los hepatocitos47,48. Estudios de casos controles en mujeres jóvenes no cirróticas, cuyo riesgo poblacional es bajísimo, en Europa y EE.UU., han asociado el uso de anovulatorios orales al desarrollo de HC. El riesgo es directamente proporcional a la duración del tratamiento. La terapia estrogénica de sustitución posmenopaúsica no incrementa el riesgo de HC.

Los esteroides androgénicos y los derivados de la testosterona se utilizan para estimular la eritropoyesis en algunas formas de anemia, como tratamiento sustitutivo en hipogonadismos, contra la osteoporosis y como dopantes para incrementar el rendimiento deportivo. El uso mantenido produce hepatitis, peliosis, cambios subcelulares en hepatocitos, hiperplasias, adenomas y HC.

Solventes y pesticidas

Diversos solventes y pesticidas han sido asociados a un mayor riesgo de HC después de su exposición ocupacional5,11,49,50. Los principales solventes y pesticidas reconocidos por la IARC como cancerígenos hepáticos humanos son los siguientes: grupo 1 (compuestos arsenicales, cloruro de vinilo y el DDT); grupo 2-A (dibromuro de etileno y óxido de etileno), y 2-B (herbicidas clorofenóxicos, kepone, mirex y TCDD).

También se ha documentado que la exposición preconcepcional y gestacional a hidrocarburos clorados, solventes, colorantes, metales y humos de soldaduras incrementa el riesgo de HB en sus descendientes.

Tabaquismo

Aunque la bibliografía encuentra resultados dispares, la evidencia es compatible con una débil asociación entre tabaquismo pasivo y un incremento de dos veces al esperado de desarrollar HC10,51. Interacciona sinergísticamente con la exposición al VHB y VHC.

En animales el principal hepatocarcinógeno contenido en el humo del tabaco es el 4-aminobifenilo. En muestras tisulares hepáticas, la concentración de dicho carcinógeno es directamente proporcional al riesgo de desarrollar un HC. La principal fuente humana de exposición al 4-aminobifenilo es el humo de combustión del tabaco.

Arsénico

Además de la exposición laboral ya comentada, la contaminación del agua de bebida, así como su uso sanitario (solución de Fowler), incrementan el riesgo de desarrollar angiosarcomas hepáticos6,7.

Prematuridad y muy bajo peso al nacer

La prematuridad y pesos al nacer inferiores a 1.500g, y especialmente 1.000g, se asocian a un mayor riesgo de desarrollar HB comparados con los recién nacidos a término y con pesos superiores a 3 000 g1,5,52. En una revisión reciente, McLaughlin et al52, encontraron que con pesos al nacer inferiores a 1.000g, el RR de HB era de 56,9 (IC 95%: 24,0-130,7). Se desconocen qué factores ambientales relacionados con la prematuridad incrementan la tumorogénesis hepática. Se sugiere que la nutrición parenteral mantenida genera la aparición de cirrosis secundaria y predispone al desarrollo de HB. Otros factores posiblemente implicados son la exposición a ptalatos y la administración de oxigenoterapia y de furosemida. El crecimiento posnatal lento también se asocia a un mayor riesgo de HB.

Factores gestacionales

Además de las exposiciones ocupacionales parentales, comentaremos brevemente los factores trasplacentarios que incrementan el riesgo de HB y HC en los descendientes5,10,11,52.

Durante el embarazo, el consumo materno elevado de alimentos con altos contenidos de nitritos y derivados n-nitrosos incrementa el riesgo de HB. Estos compuestos atraviesan fácilmente la placenta y alcanzan concentraciones fetales importantes.

También se ha documentado que el tratamiento hormonal contra la esterilidad incrementa el riesgo de HB en sus hijos. En estos casos, se sumarían las hipotéticas acciones preconcepcionales a las trasplacentarias de las primeras semanas del embarazo.

El tabaquismo parental, tanto maternal (carcinogénesis preconcepcional y trasplacentaria), como paternal (carcinogénesis espermática preconcepcional), se asocian a un mayor riesgo de HB en los descendientes.

Tremátodos

Tres parásitos humanos de la clase tremátodos (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis y Opisthorchis felinensis) se asocian al desarrollo de carcinomas intracanaliculares hepáticos31,53. Los mecanismos subyacentes posiblemente implicados serían los siguientes: irritación e inflamación crónica del epitelio ductal biliar, reacciones endógenas de nitrosaminación, activación de enzimas metabolizadores e incremento del óxido nítrico.

Cloruro de vinilo

El cloruro de vinilo forma parte del cloruro de polivinilo, compuesto muy utilizado en manufacturas industriales7,9. Los trabajadores expuestos presentan un mayor riesgo de desarrollar angiosarcomas y carcinomas intracanaliculares, con períodos de latencia de 22 años. Para incrementar el riesgo de desarrollar HC necesita la coexistencia de otros FR como el VHB.

PREVENCIÓN

En todo el mundo, la infección crónica por el VHB constituye el principal FR asociado al HC10,54–56. La administración universal de la vacuna contra el VHB previene en el 90 % de los casos el desarrollo de las infecciones crónicas. La aplicación de la vacuna a los recién nacidos de madres portadoras del VHB protege al 75–80 % de los niños, que en su ausencia, entre el 80 y el 90 % se convertirían en portadores del VHB.

La vacuna contra el VHB constituye la primera inmunización que, además de estar dirigida a la protección antiinfecciosa, también debe considerarse como preventiva de un tipo específico de cáncer humano. El uso combinado con la vacuna contra los diferentes tipos de papilomavirus con mayor potencial oncogénico, probablemente reducirá significativamente el desarrollo de cánceres hepáticos y del cérvix uterino. En regiones con alta prevalencia de HC, la inmunización universal de recién nacidos con el VHB ha sido asociada, a los 20 años de su uso, a reducciones superiores al 50 % de HC en la población adolescente.

Por la ausencia de una vacuna efectiva contra el VHC, el control de esta infección ha sido más difícil. No obstante, la universalización de los cribados en sangre y hemoderivados, donación de órganos, así como las intervenciones en grupos marginales y drogadictos han reducido las tasas de prevalencia infecciosa, y posiblemente neoplásica.

La recomendación de la abstención alcohólica durante la época pediátrica es el requisito preliminar para disminuir la ingesta en la población adulta. El consumo diario inferior a 30 gramos reduce significativamente el desarrollo de cirrosis y HC asociados.

El control y eliminación de los alimentos contaminados con AFB1, posiblemente reducirá la prevalencia de HC relacionados.

Finalmente, conviene comentar que la prevención de los FR que desencadenan partos prematuros disminuirán probablemente el posterior desarrollo de HB. Asimismo, se se evita o se reduce al máximo las exposiciones ambientales preconcepcionales y gestacionales al tabaco, solventes, pesticidas, cloruro de vinilo, terapias hormonales e ingesta materna con altos contenidos en compuestos n-nitrosos, posiblemente se disminuirá la prevalencia de HB en sus descendientes.

Agradecimientos

Los autores agradecen la profesionalidad y ayuda de Ma José Sánchez del Corral y Gema Martínez, bibliotecarias de la Asociación Española Contra el Cáncer y del Hospital Infantil Universitario La Fe, respectivamente.

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