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Vol. 56. Núm. S1.
Páginas 25-30 (Marzo 2002)
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Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia
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F. Sorianoa
a Departamento de Microbiolog??a M??dica. Fundaci??n Jim??nez D??az. Madrid.
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El éxito de la terapia antimicrobiana se basa, en gran medida, en el uso de antibióticos activos in-vitro frente a los agentes infecciosos. Dicha actividad puede conocerse de forma cuantitativa mediante la determinación de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) de los antibióticos frente a patógenos concretos. El cálculo de la dosis y frecuencia de la administración de los antibióticos es motivo de numerosos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos. La farmacocinética comprende el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos mientras que la farmacodinamia se ocupa de la interacción entre el medicamento y su diana de acción. En el caso de los antibióticos tres son los principales parámetros farmacodinámicos que se correlacionan con eficacia terapéutica: Cociente Inhibitorio (máxima concentración alcanzada en sangre/CMI), tasa Area Bajo la Curva (ABC) de 24 horas/ CMI y tiempo que las concentraciones séricas superan la CMI del patógeno (t > CMI). Numerosos estudios experimentales y clínicos sugieren que alcanzar un óptimo Cociente Inhibitorio es esencial para garantizar la eficacia de los aminoglucósidos y fluorquinolonas. Una elevada tasa ABC/CMI se correlaciona con eficacia de fluorquinolonas y azitromicina mientras que para los antibióticos b -lactámicos, eritromicina y claritromicina es preciso alcanzar óptimos t > CMI del patógeno. El manejo de estos conceptos farmacodinámicos debe servir para determinar las indicaciones, dosis y frecuencia de administración de los antibióticos.
Palabras clave:
Antibióticos
Farmacocinética
Farmacodinamia
Dosificación
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Introducción

Los antibióticos se han venido empleando y dosificando de manera bastante empírica. Hoy día nadie duda de la necesidad de emplear antibióticos que sean activos in vitro frente al microorganismo causante del proceso infeccioso lo que, con frecuencia, obliga a la práctica del antibiograma. Esta técnica, que no siempre es posible realizar de rutina, permite determinar el factor microbiológico que más objetivamente se correlaciona con la eficacia de los antibióticos: la concentración mínima inhibitoria (CMI). Aunque es conocido que muchos procesos infecciosos evolucionan hacia la curación empleando antimicrobianos que no son activos frente al agente causante de la infección, también se sabe que un buen número de enfermedades infecciosas evolucionan de manera espontánea hacia la curación, aun en ausencia de tratamiento específico.

El cálculo de la dosis de antibiótico a administrar, su frecuencia y duración total del tratamiento es, por lo general, menos preciso, ya que existe un gran desconocimiento sobre múltiples factores que pueden condicionar estas decisiones. La selección de una determinada dosis de antibiótico ha tenido mucho más que ver con la tolerancia al mismo que con la sensibilidad del patógeno al fármaco. La frecuencia de administración del antibiótico se ha realizado sobre bases farmacocinéticas muy simples que ignoraban mucho de lo que hoy se conoce. Por último, existen pocos estudios que demuestren cuál es la duración óptima de un tratamiento antibiótico que garantice, en la medida de lo posible, la curación de la infección.

Desde hace 10-15 años se sabe que ciertas aproximaciones farmacodinamias pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibiótico y su frecuencia de administración. Existen estudios experimentales pero también datos clínicos que apoyan el empleo de diferentes parámetros farmacodinámicos con el fin de maximizar la eficacia de los antibióticos. Las dianas de los antibióticos son los microorganismos y éstos son los mismos en las infecciones humanas que en las provocadas en animales de experimentación por lo que los resultados obtenidos en unos son, por lo general, extrapolables a los otros.

Tres son los principales parámetros farmacodinámicos que mejor se correlacionan con eficacia terapéutica: cociente inhibitorio (máxima concentración alcanzada por el antibiótico/CMI), tasa área bajo la curva (ABC) de 24 h/CMI y tiempo que las concentraciones séricas superan la CMI del patógeno (t > CMI). Utilizando adecuadamente estos parámetros, los antibióticos pueden clasificarse en:

1. Antibióticos con efecto dependiente de la concentración: son aquellos cuya eficacia se correlaciona con concentraciones séricas elevadas ocasionando un efecto persistente y prolongado. Dosis altas de estos antibióticos, que producen un elevado cociente inhibitorio, producen un efecto bactericida marcado. El parámetro ABC/CMI también predice la eficacia de estos antibióticos. Los antimicrobianos representativos de este grupo son los aminoglucósidos y fluorquinolonas1,2.

2. Antibióticos con efecto tiempo-dependiente y diferente persistencia. Algunos de estos antibióticos (betalactámicos, eritromicina, claritromicina, clindamicina y linezolida) poseen un efecto poco persistente, por lo que es preciso administrarlos frecuentemente para optimizar su actividad antimicrobiana. Esto se consigue administrando antibióticos que posean una larga semivida o mediante la administración frecuente (incluso continua) del mismo. Para estos antimicrobianos el parámetro farmacodinámico que mejor se correlaciona con la eficacia es el t > CMI. Por el contrario, otros antibióticos (azitromicina, telitromicina, tetraciclinas, glucopéptidos y quinupristina/dalfopristina) poseen un efecto más persistente debido a ciertas propiedades farmacodinamias (como el efecto postantibiótico), por lo que no es preciso administrarlos con demasiada frecuencia para conseguir resultados terapéuticos, siendo el cociente ABC/CMI el parámetro farmacodinámico que mejor se correlaciona con eficacia1,2.

Correlación entre cociente inhibitorio y eficacia terapéutica

En infecciones graves por bacilos gramnegativos, en ratas neutropénicas tratadas con fluorquinolonas, la eficacia de estos antibióticos se ha correlacionado con cocientes inhibitorios entre 8-103. Además, estos cocientes inhibitorios pueden impedir la selección de mutantes resistentes al tratamiento4-6.

Desde la década de los años setenta se conoce que la eficacia de los antibióticos aminoglucósidos está relacionada con las concentraciones obtenidas de este antibiótico. Numerosas publicaciones han señalado que la eficacia de la gentamicina en el tratamiento de infecciones urinarias, bacteriemias y de piel y tejidos blandos por bacilos gramnegativos se asociaba a la obtención de concentraciones séricas máximas superiores a 5 μg/ml7-10. Por otra parte, en neumonías por Pseudomonas aeruginosa era preciso alcanzar concentraciones séricas superiores a 8 μg/ml11. Posteriormente se comprobó que las aproximaciones farmacodinamias eran más precisas y que cuando los cocientes inhibitorios eran superiores a 10 la correlación con eficacia terapéutica era aún mejor12. Además, cocientes inhibitorios entre 8-10 previenen la aparición de mutantes resistentes durante el tratamiento4,13. Estos conceptos se han validado con otros antibióticos e infecciones, en particular con fluorquinolonas14-16.

Correlación entre el parámetro ABC/CMI y eficacia terapéutica

Numerosos modelos experimentales de infección (neumonía, peritonitis, sepsis e infección muscular) por bacilos gramnegativos en roedores han demostrado una buena correlación con eficacia de las fluorquinolonas cuando este cociente era mayor o igual a 12517-20. Además, este cociente puede prevenir la selección de mutantes resistentes. En el caso de las fluorquinolonas y azitromicina, en infecciones experimentales por Streptococcus pneumoniae, se ha observado correlación con éxito terapéutico cuando este cociente era mayor o igual a 30 y que valores inferiores a 30 se asociaban a una reducción del efecto bactericida y, en algunos casos, a recrecimiento21-23. Sin embargo, en un modelo de neumonía neumocócica en cobaya, se ha podido comprobar la eficacia bactericida de ciprofloxacino, levofloxacino y gemifloxacino utilizando cepas con diferente grado de resistencia a ciprofloxacino cuando el cociente ABC/CMI era mayor o igual a 10 (observaciones del autor, no publicadas). En el caso de las infecciones por bacterias anaerobias se ha sugerido que cocientes mayores o iguales a 50 igualmente se correlacionan con el éxito de las fluorquinolonas y previenen la selección de mutantes resistentes de Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron24.

En humanos se conoce, igualmente, que en las neumonías por bacilos gramnegativos tratadas con fluorquinolonas un cociente ABC/CMI mayor o igual a 125 se correlaciona, igualmente, con éxito terapéutico mientras que cuando este cociente es menor de 100 no sólo se produce fracaso terapéutico, sino que existe mayor riesgo de selección de mutantes resistentes14,25-27. En el caso de infecciones respiratorias por S. pneumoniae tratadas con fluorquinolonas, este cociente sería algo inferior, en torno a 25-3516,23 y fracasos con levofloxacino se ha producido con cocientes menores de 1028. Este parámetro también se ha validado para las otitis media neumocócicas tratadas con azitromicina si la cepa es sensible a este fármaco, ya que cuando es resistente se produce un fracaso que se correlaciona con cocientes menores de 0,12.

Correlación entre el parámetro t > CMI y eficacia terapéutica

Desde los primeros años del uso de la penicilina se sabe que para conseguir el éxito terapéutico es necesario alcanzar unas concentraciones séricas del antibiótico que superen la CMI del patógeno por un período prolongado de tiempo29. Para el caso de la bencilpenicilina y Staphylococcus aureus se conoce que este tiempo debe exceder, al menos, el 40 % del intervalo de dosificación29. Numerosos estudios experimentales han validado este concepto que ha permitido definir los objetivos de numerosos antibióticos betalactámicos frente a patógenos concretos e infecciones bien definidas. En infecciones experimentales por

Escherichia coli tratadas con antibióticos betalactámicos se ha comprobado la relevancia terapéutica del efecto inóculo, así como la utilidad del parámetro t > CMI en relación con la eficacia terapéutica30,31. Por otra parte, para un buen número de antibióticos betalactámicos puede comprobarse la estrecha interrelación entre los parámetros t > CMI, ABC/CMI y cociente inhibitorio31. En infecciones por enterobacterias y S. pneumoniae se ha comprobado que con cefalosporinas es preciso alcanzar concentraciones séricas que excedan la CMI de los patógenos en el 60-70 % del intervalo de dosificación32. Otras infecciones neumocócicas, en modelos de peritonitis y endocarditis, han corroborado la validez de los mencionados parámetros farmacodinámicos1,33. En un modelo de infección respiratoria por Klebsiella pneumoniae en ratón neutropénico tratado con cefotaxima, se ha podido constatar que las concentraciones séricas deben superar la CMI de dicho organismo en el 30-50 % del intervalo de dosificación y mejor aún si este intervalo se aumenta hasta el 60-70 %32. En infecciones más localizadas, como en otitis media experimentales por S. pneumoniae y Haemophilus influenzae tratada con amoxicilina, amoxicilina-clavulánico y cefuroxima se ha demostrado que los parámetros farmacodinámicos calculados utilizando las concentraciones de antibiótico alcanzadas en oído medio se correlacionan mejor con eficacia bacteriológica que cuando se utilizan datos farmacocinéticos de suero34. Otros modelos de otitis media experimental inducida por S. pneumoniae sensibles a betalactámicos o macrólidos han demostrado la eficacia de estos antibióticos cuando el tiempo por encima de la CMI del patógeno excedía del 40-50 % del intervalo de dosificación.

Por lo que se refiere a estudios en humanos se ha realizado un análisis retrospectivo de la eficacia del tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad por cepas de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia y resistentes a la penicilina demostrándose que la eficacia de los betalactámicos se correlacionaba con un tiempo por encima de la CMI ≥ 40 % del intervalo de dosificación35. Por otra parte, se conoce que en la otitis media por S. pneumoniae y H. influenzae la eficacia bacteriológica de los betalactámicos y macrólidos se correlaciona con tiempos por encima de la CMI40 del intervalo de dosificación32,36.

Bases farmacodinamias para el tratamiento de la infección respiratoria en pediatría

En la infección respiratoria y más aún en aquella que ocurre en la edad pediátrica los antibióticos más recomendables son los betalactámicos y los macrólidos.

La utilización de unos u otros está determinada por la existencia de patógenos con alto nivel de resistencia a estos antibióticos o por la intolerancia o contraindicación de un antibiótico u otro, según las características individuales del paciente.

Por lo que respecta a la susceptibilidad in vitro de los principales patógenos respiratorios (S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, Moraxella catarrhalis) a los antibióticos sabemos que no deben utilizarse aquellos fármacos frente a los cuales se haya demostrado un alto nivel de resistencia. Las cepas consideradas sensibles, e incluso aquellas interpretadas como de susceptibilidad intermedia, pueden tratarse con estos antibióticos siempre y cuando se adecue la dosis para obtener concentraciones séricas (y mejor aún en el foco infeccioso) por encima de la CMI. Este concepto es el que sustenta el uso de dosis más altas de ciertos betalactámicos (incluida la penicilina) o, incluso, macrólidos para tratar de erradicar determinados patógenos con susceptibilidad intermedia.

Los antibióticos se utilizan, en la mayor parte de los casos, de forma empírica, sin que el médico que prescribe el fármaco conozca con certeza la etiología del proceso y, menos aún, la susceptibilidad del microbio a los antibióticos. Por esta razón es necesario obtener una información periódica que permita conocer en profundidad la existencia de posibles cambios etiológicos, así como información actualizada de la susceptibilidad de los agentes infecciosos a los diferentes antimicrobianos. Este problema se viene abordando con carácter nacional o internacional a través de estudios como ALEXANDER, SAUCE, SENTRY, ARISE, etc. Naturalmente, estas investigaciones recogen la situación en un momento y zonas geográficas determinadas, por lo que se hace preciso repetirlos de manera periódica con objeto de conocer la existencia de cambios e, incluso, predecir la evolución.

Gracias a estos estudios hemos aprendido que prácticamente no existen "fotos fijas" de los patógenos y su susceptibilidad, sino que se trata de un fenómeno cambiante que puede, incluso, modificarse positiva o negativamente por intervención humana. Fruto de estos estudios ha sido conocer no sólo la alarmante evolución hacia la resistencia antimicrobiana de la mayoría de los patógenos sino saber que, dependiendo del uso que se haga de los antibióticos y de las condiciones de transmisibilidad de los microorganismos, la resistencia a los antibióticos puede ser más elevada en determinados grupos de la población como los niños, más aún si viven en colectividades cerradas o semicerradas. El estudio SAUCE II ha demostrado que la susceptibilidad de las cepas de S. pneumoniae aisladas de población pediátrica se ha mantenido como en estudios anteriores (tabla 1). Basados en estos datos, así como en los parámetros farmacocinéticos de los principales antibióticos utilizados en el tratamiento de la infección respiratoria en el niño (tabla 2)37 es posible hacer aproximaciones farmacodinamias que permitan predecir la eficacia terapéutica de estos antimicrobianos (tabla 3). Considerando la CMI50, la amoxicilina, amoxicilina-clavulánico, penicilina, eritromicina y claritromicina alcanzan concentraciones séricas que exceden tal CMI50 por más del 70 % del intervalo de dosificación. Las concentraciones séricas de cefixima y cefaclor obtenidas tras las dosis habituales no alcanzan parámetros farmacodinámicos que permitan esperar buenos resultados terapéuticos. La cefuroxima se situaría en una posición intermedia. Por lo que respecta a la azitromicina sería esperable obtener cocientes ABC/CMI50 superiores a 40 lo que, posiblemente, se correlacionaría con éxito terapéutico. Cuando se toman en consideración las CMI90 sólo amoxicilina, amoxicilina-clavulánico y penicilina permiten alcanzar concentraciones séricas que superan esta CMI entre el 28 y el 40 % del intervalo de dosificación. La aproximación del 40 % del intervalo de dosificación sólo se consigue con dosis altas de amoxicilina o amoxicilina-clavulánico del orden de 80 mg/kg repartido en 3 dosis de 26,6 mg/kg de peso cada 8 h. Las altas concentraciones de azitromicina necesarias para inhibir el 90 % de las cepas de S. pneumoniae no permiten esperar obtener parámetros farmacodinámicos que se correlacionen con eficacia.

Por lo que se refiere al tratamiento de la otitis media hay que señalar que, en principio, sólo la aguda (OMA) puede beneficiarse del tratamiento con antimicrobianos38. La eficacia de los antibióticos en la llamada otitis media con derrame (OMD) es mucho menor, incluso en aquella que cursa con microorganismos en el oído medio, por lo que su empleo no está generalmente recomendado. Los principales microorganismos implicados en la OMA son S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis, siendo el curso clínico de la enfermedad de mayor gravedad cuando se encuentra implicado el primero de ellos39. Además, a pesar del incremento del número de cepas productoras de betalactamasas entre H. influenzae y M. catarrhalis, la selección del tratamiento más adecuado no resulta difícil con el actual arsenal con el que contamos37. La problemática actual en este tipo de proceso se centra en S. pneumoniae, un microorganismo que actualmente presenta elevadas tasas de resistencia a los antibióticos betalactámicos y macrólidos40. Estudios experimentales han demostrado que el factor que mejor predice la eficacia terapéutica de los antibióticos en la OMA es la concentración alcanzada en el oído medio por lo que, para el tratamiento de esta enfermedad, debemos elegir antibióticos activos frente a neumococo (y otros microorganismos) y que alcancen concentraciones suficientes en el exudado del oído medio34,36. Teniendo en cuenta que la concentración de betalactámicos en el exudado del oído medio suele ser el 25 % de la sérica y algo superior para macrólidos37 es posible calcular los cocientes inhibitorios en dicho exudado en relación a la susceptibilidad in vitro de este patógeno en nuestra área geográfica (tabla 4). El cociente inhibitorio referido al 50 % de las cepas de neumococo aisladas de población pediátrica (estudio SAUCE II) es muy satisfactorio para amoxicilina, amoxicilina-clavulánico, penicilina, cefuroxima y macrólidos (eritromicina, claritromicina y azitromicina). Tomando en consideración, como se ha realizado en estudios previos37 los valores de la CMI que inhiben el 75 % de las cepas se observa que sólo amoxicilina y amoxicilina-clavulánico (en particular cuando se administran dosis altas) alcanzan cocientes inhibitorios superiores a 1 (entre 1,4 y 3,3) lo que no ocurre con ningún antibiótico cuando se utilizan los valores de la CMI que inhiben el 90 % de las cepas de neumococo. Desde el punto de vista farmacodinámico es recomendable utilizar aquellos antibióticos activos in vitro frente a los patógenos más a menudo implicados en este proceso y a la suficiente dosis que permita superar, en el exudado del oído medio, la CMI del patógeno.

La otitis media continúa siendo un problema de gran importancia médica y social. El diagnóstico clínico y microbiológico debería mejorarse con la introducción de nuevas técnicas y además de los antibióticos es preciso valorar la utilidad de tratamientos alternativos, así como profundizar en las medidas preventivas que contribuyan a disminuir el uso de antibióticos en la población38.

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