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Vol. 62. Núm. 5.
Páginas 458-466 (Mayo 2005)
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Vol. 62. Núm. 5.
Páginas 458-466 (Mayo 2005)
DOI: 10.1157/13074620
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Infección pediátrica por micobacterias no tuberculosas
Pediatric infections caused by nontuberculous mycobacteria
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F. Baquero-Artigaoa
a Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid. Espa??a.
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En los últimos años ha existido un incremento en los aislamientos de micobacterias no tuberculosas en nuestro medio. Sin embargo, son muy escasas las publicaciones pediátricas sobre estas infecciones en nuestro país (13 artículos desde 1990 hasta 2004). El objetivo de este estudio es revisar la epidemiología, los métodos diagnósticos y el tratamiento de las infecciones por micobacterias no tuberculosas en el niño. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la infección pediátrica por micobacterias no tuberculosas son la linfadenitis, la infección pulmonar y la infección diseminada en el inmunodeprimido. La adenitis cervical por micobacterias no tuberculosas suele tener un curso crónico con tendencia a la fistulización y cicatrización. La exéresis quirúrgica es el tratamiento de elección. El drenaje de la adenopatía no debe realizarse por el riesgo de recurrencias y fistulización persistente. El tratamiento médico con azitromicina o claritromicina asociados a rifabutina, etambutol o ciprofloxacino debe reservarse para casos en los que la familia rechace la cirugía, la afectación sea extensa, la resección sea incompleta o aparezcan recurrencias. La infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas en el niño sano es excepcional, aunque se describen con una frecuencia cada vez mayor en pacientes con fibrosis quística. En estos casos, la distinción entre colonización y enfermedad es complicada. La persistencia de cultivos positivos en esputo, sobre todo si la baciloscopia es positiva y el paciente sufre un deterioro clínico o respiratorio, es indicación de iniciar tratamiento. La infección diseminada por micobacterias no tuberculosas puede aparecer en pacientes con inmunodepresión grave, especialmente niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos de CD4 inferiores a 100/ml. El tratamiento antibiótico precoz con al menos tres fármacos que incluya un macrólido y la recuperación inmunológica con un tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) son las claves para mejorar la calidad de vida y la supervivencia de estos niños.
Palabras clave:
Micobacterias no tuberculosas
Adenitis cervical
Infección pulmonar
Infección diseminada
During the last few years, nontuberculous mycobacteria (NTM) have been isolated with increasing frequency in our environment. However, there are only a few reports of pediatric NTM infections in Spain (13 articles since 1990). This article presents an update of the epidemiology, diagnostic methods, and treatment of these infections in children. The most frequent clinical syndromes caused by NTM include lymphadenitis, pulmonary and disseminated infections in immunocompromised children. NTM cervical adenitis usually causes chronic infection associated with sinus tract formation and scarring. The treatment of choice is surgical excision of the involved node. Incision and drainage of the enlarged node should be avoided because it can lead to chronic drainage or sinus tract formation. Medical treatment with azithromycin or clarithromycin associated with rifabutin, ethambutol or ciprofloxacin should be reserved for cases in which the family refuses surgery, a recurrence occurs or complete excision is impossible. Pulmonary disease caused by NTM is relatively rare in immunocompetent children, but is increasingly reported in children with cystic fibrosis. In these patients, the clinical significance of the presence of NTM in the sputum is unclear. The persistence of positive cultures, especially if bacilloscopy is positive and the patient shows clinical evidence of pulmonary disease exacerbation, is an indication to start treatment. Disseminated infection caused by NTM can appear in patients with severe immunodepression, especially in HIV-infected children with CD4 cell counts of less than 100 cells/mm3. Early antibiotic therapy with at least three drugs including a macrolide, and immune recovery with aggressive antiretroviral therapy are the keys to improving quality of life and survival in these patients.
Keywords:
Nontuberculous mycobacteria
Cervical adenitis
Pulmonary disease
Disseminated infection
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Introducción

Las micobacterias no tuberculosas producen una gran variedad de manifestaciones clínicas en el niño, desde linfadenitis de curso subagudo a infecciones diseminadas en pacientes inmunodeprimidos1-3. A pesar de que su frecuencia está aumentando en los últimos años4-6, son escasas las publicaciones sobre infecciones pediátricas en nuestro país7-19. El objetivo de este artículo es revisar la epidemiología, los métodos diagnósticos, las manifestaciones clínicas y el manejo terapéutico de las infecciones por micobacterias no tuberculosas en niños, aportando nuevos datos sobre su frecuencia en nuestro medio en pacientes sanos e inmunodeprimidos.

Epidemiología

Las micobacterias no tuberculosas son bacilos grampositivos, ácido-alcohol resistentes y aerobios que difieren del bacilo tuberculoso en la velocidad de crecimiento, requerimientos nutricionales, capacidad para producir pigmentos, actividad enzimática, sensibilidad a la temperatura y resistencia a los agentes antituberculosos. Están distribuidas por todo el mundo, son ubicuas en el ambiente y pueden aislarse en el agua natural y de suministro, tierra, polvo, leche, diferentes animales, especialmente aves, e incluso instrumental o soluciones para uso médico o de laboratorio1,2. Pueden formar parte de la flora saprofita del hombre o actuar como verdaderos patógenos. La infección ocurre tras la inhalación, inoculación o ingestión de material contaminado por micobacterias, siendo excepcional la transmisión entre personas2.

A la clasificación inicial de Runyon, basada en la morfología de las colonias, pigmentación y velocidad de crecimiento, se han ido incorporando nuevas especies con el desarrollo de nuevas técnicas de cultivo y de identificación molecular. En la actualidad se reconocen más de cien, aunque sólo algunas son patógenas para el hombre20.

En España se ha objetivado un importante ascenso de las infecciones por micobacterias no tuberculosas en los últimos años4. Las especies más frecuentes son Mycobacterium gordonae, M. xenopi y M. avium complex, aunque existen variaciones importantes según el área geográfica5. Este incremento puede deberse al mejor conocimiento de la enfermedad, a las nuevas técnicas de diagnóstico microbiológico y al descenso de la vacunación con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y de la infección tuberculosa en nuestro país. El control de la tuberculosis ha provocado un aumento de la sensibilización a micobacterias no tuberculosas, que en la actualidad puede ser la causa fundamental de las falsamente elevadas prevalencias de infección tuberculosa en varias áreas de España6. Así, se estima que entre el 20 y el 50 % de los niños con reacción tuberculínica positiva y sin factores de riesgo para la tuberculosis están infectados por micobacterias no tuberculosas21. Sin embargo, todavía se desconoce la prevalencia real de estas infecciones en nuestro medio. En el estudio más reciente comunicado en 1998, Villate et al22 encuentran el 15 % de infectados por M. avium en niños vizcaínos no vacunados con BCG.

Diagnóstico

La identificación de la micobacteria permite la exclusión de la tuberculosis y la selección del mejor régimen terapéutico. Las tinciones clásicas de Ziehl-Neelsen o Kinyoun y la fluorescencia con auramina sobre la muestra directa o concentrada son muy útiles para observar la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes, aunque no sirven para identificar la micobacteria. Las muestras deben ser descontaminadas y homogeneizadas y posteriormente inoculadas en medios sólidos (Löwenstein-Jensen, Coletsos, Middlebrook 7H10 o 7H11) y líquidos (sistema ESP, 12B o 13A del sistema BACTEC 460) para su incubación a 37 °C durante 45-60 días. El crecimiento puede obtenerse entre los 8 y 14 días en medio líquido y 3-4 semanas en medio sólido, aunque las muestras con bajo inóculo pueden requerir más tiempo. La identificación de las especies aisladas puede realizarse mediante pruebas bioquímicas, cromatografía, hibridación con sondas específicas y técnicas de biología molecular. Se deben realizar pruebas de sensibilidad, siendo la técnica más fiable el método cuantitativo en medio líquido BACTEC23.

Manifestaciones clínicas y manejo terapéutico

El espectro clínico de la infección por micobacterias no tuberculosas es muy amplio, abarcando desde la linfadenitis en el niño sano hasta la infección diseminada en el inmunodeprimido. En una reciente revisión en nuestro hospital24, se identificaron 14 aislamientos durante un período de 5 años: nueve en biopsias de niños con linfadenitis, tres en esputo de niños con fibrosis quística y un hemocultivo y un cultivo de biopsia intestinal en niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Esto concuerda con las publicaciones sobre infecciones pediátricas por micobacterias no tuberculosas en nuestro país en los últimos 15 años (1990-2004). Durante este período de tiempo hemos encontrado 13 artículos (cinco de ellos en revistas internacionales) que recogen 35 infecciones en niños, incluyendo 23 linfadenitis7-11, seis infecciones pulmonares12-14, dos infecciones diseminadas15,16, dos infecciones cutáneas9,17, una otomastoiditis18 y una osteítis19.

A continuación se revisan las manifestaciones clínicas y el manejo terapéutico de las principales infecciones por micobacterias no tuberculosas en la edad pediátrica.

Linfadenitis

Es la forma clínica más frecuente de infección por micobacterias no tuberculosas en el niño. Su frecuencia es máxima entre los 2 y 4 años, y es rara por encima de los 10 años. Representa entre el 10 y el 20 % de las linfadenitis cervicales, submaxilares y preauriculares en la edad preescolar1. En la actualidad, la causa más frecuente es la infección por Mycobacterium avium complex (70-80 %), seguida por M. scrofulaceum (10-20 %) y M. kansasii (5 %)25.

La infección se produce por la ingestión de agua, tierra o alimentos contaminados. En ocasiones se encuentra el antecedente de infección gingival, traumatismo bucal o erupción dentaria previa25,26. Suele afectar a ganglios de las cadenas cervicales anteriores y submaxilares, y con menos frecuencia a los de las áreas preauriculares. En un tercio de los pacientes está afectada más de una cadena ganglionar y en el 5 % la infección es bilateral26. De manera ocasional se ha descrito la implicación de ganglios de las cadenas axilares e inguinales. Puede afectar a varios ganglios dentro de la misma cadena, siendo frecuente distinguir en la palpación una adenopatía principal y una serie de adenopatías secundarias más pequeñas. En general las adenopatías no son dolorosas y no existe ni fiebre ni otros síntomas constitucionales.

El curso es insidioso. El ganglio afectado se adhiere progresivamente a piel y tejidos circundantes, la piel suprayacente adquiere un color violáceo y termina formándose una fístula, por la que drena el contenido del ganglio. El proceso de cicatrización es lento, con tendencia a la formación de queloides. En ocasiones la adenopatía involuciona de manera espontánea o sufre fibrosis y calcificación.

Las pruebas de imagen muestran una o varias adenopatías engrosadas junto a masas hipodensas con captación en anillo que se extienden hacia la piel, con mínima o nula infiltración del tejido celular subcutáneo27. En raras ocasiones puede existir ocupación del espacio retrofaríngeo simulando un absceso9,27. La punción-aspiración con aguja fina de la adenopatía permite un diagnóstico histológico de presunción, aunque los cultivos suelen ser negativos debido a la escasa densidad de micobacterias en la lesión28. En el análisis anatomopatológico se observa necrosis e inflamación granulomatosa, con granulomas no caseificantes, microabsesos, escasas células gigantes y presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes entre el 20 y el 50 % de los casos25,29. El diagnóstico definitivo requiere el aislamiento de la micobacteria en una muestra de tejido ganglionar o en el material de drenaje de la adenopatía. En la mayoría de las series, el aislamiento se consigue en menos del 50 % de los casos1, aunque el rendimiento es mayor con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) histológica30.

El diagnóstico diferencial más importante es con la adenitis tuberculosa, que representa entre el 10 y el 20 % de las linfadenitis por micobacterias en la edad pediátrica1. En comparación con la adenitis por micobacterias atípicas, la linfadenitis tuberculosa suele afectar a niños mayores, a menudo se acompaña de fiebre y otros síntomas constitucionales, con más frecuencia es bilateral, puede afectar a las cadenas cervicales posteriores, axilares o supraclaviculares, puede acompañarse de alteraciones en la radiografía de tórax y muestra una reacción tuberculínica invariablemente positiva28. En la adenitis por micobacterias, el Mantoux es positivo entre el 20 y el 60 % de los niños25, pero la induración suele medir entre 5-10 mm y no se encuentra foco de contagio tuberculoso en el medio familiar. Utilizando el test tuberculínico doble o dual skin testing se ha comprobado que la induración cutánea producida por la sensitina de M. avium es mayor que la obtenida simultáneamente con la prueba de la tuberculina PPD RT23 en pacientes infectados por M. avium complex31. La especificidad de este test es muy elevada, pero las sensitinas son muy difíciles de conseguir y en la actualidad no se encuentran disponibles en nuestro medio. Las nuevas técnicas de amplificación genética en material de biopsia permiten la diferenciación de M. tuberculosis del resto de las micobacterias23,30, pero sólo está al alcance de algunos laboratorios.

La historia natural de la adenitis por micobacterias no tuberculosas es impredecible26. Normalmente, la adenopatía aumenta de manera progresiva de tamaño y fistuliza de forma espontánea en 3 o 4 meses, siguiendo posteriormente un curso crónico e indolente hasta la cicatrización en 12-18 meses27. En otras ocasiones se produce una involución de forma espontánea con fibrosis o calcificación, aunque no son raras las recidivas26.

El tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica del ganglio afectado. En caso de afectación múltiple, sólo se deben extraer los ganglios de mayor tamaño, los fluctuantes y los necróticos, ya que suelen existir adenopatías reactivas no infiltradas de menor tamaño25,32. Si existe licuefacción y la exéresis completa es complicada pueden emplearse otras técnicas quirúrgicas como el curetaje o las aspiraciones repetidas25,32, aunque la curación se consigue en un menor porcentaje de casos33. La exéresis parcial y la incisión y el drenaje de la adenopatía se asocian a mayor posibilidad de fistulización y recurrencias32-35. El tratamiento quirúrgico debe ser precoz, a ser posible en el primer mes tras el diagnóstico, ya que de esta forma disminuye mucho la posibilidad de complicaciones, sobre todo fístulas o cicatrices queloideas36. Sin embargo, en ocasiones no es posible la exéresis completa del ganglio al estar muy próximo a estructuras vasculonerviosas, en particular a ramas del nervio facial. En estos casos, así como en las recurrencias o fistulizaciones tras cirugía o en los niños en los que la familia no acepta un tratamiento quirúrgico, se debe iniciar tratamiento médico.

El tratamiento antituberculoso habitual es muy poco eficaz frente a las micobacterias no tuberculosas, especialmente frente a M. avium complex26,35. Los nuevos macrólidos, azitromicina y claritromicina, son muy activos in vitro y han demostrado su eficacia en la infección pulmonar de adultos con neumopatías crónicas y en la infección diseminada de pacientes con sida37. Aunque la baja incidencia de adenitis por micobacterias no tuberculosas ha impedido el desarrollo de ensayos clínicos controlados en niños, la claritromicina se ha utilizado sola38 o en combinación con rifabutina39, etambutol40 o ciprofloxacino41 en niños con adenitis y mala respuesta al tratamiento quirúrgico con resultados esperanzadores. Sin embargo, la eficacia del tratamiento médico es menor cuando se utiliza como primera opción terapéutica. En la serie más amplia42, 10 niños se trataron inicialmente con una combinación de antibióticos que incluía un macrólido durante 2 a 6 meses. De estos, cinco se curaron pero otros cinco precisaron cirugía posterior. Sin embargo, en tres de estos últimos 5 casos se constató una disminución del tamaño de la adenopatía, lo cual facilitó el tratamiento quirúrgico.

En resumen, el tratamiento inicial debe ser quirúrgico, procurando la escisión total de los ganglios afectados y evitando el drenaje aislado de los mismos. Si no es posible la cirugía precoz, puede intentarse un tratamiento inicial con un régimen combinado que contenga claritromicina o azitromicina, ya que la monoterapia con estos fármacos puede conducir a la rápida aparición de resistencias28. Este tratamiento debe mantenerse alrededor de 6 meses y es efectivo en la mitad de los pacientes, aunque en la otra mitad se consigue una disminución de la lesión y de la inflamación perilesional que facilita la actividad quirúrgica. En caso de recurrencia o fistulización tras el tratamiento quirúrgico inicial, el tratamiento médico de combinación con claritromicina asociada a rifabutina, etambutol o ciprofloxacino durante 2 a 6 meses se ha mostrado efectivo en la mayoría de los pacientes.

Infección pulmonar

La infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas es muy rara en la población pediátrica. Puede aparecer asociada a la enfermedad diseminada en pacientes inmunodeprimidos, en niños con neumopatías crónicas, sobre todo fibrosis quística, y ocasionalmente en inmunocompetentes sin enfermedad de base.

Niño inmunodeprimido

Suele formar parte de una infección diseminada en pacientes con inmunodepresión grave, en particular en niños infectados por el VIH con recuentos de CD4 inferiores a 50 cél./ml. En una revisión de las infecciones diseminadas por M. avium complex en niños infectados por el VIH en España en un período de 12 años43, 7 de 19 pacientes (36 %) presentaron afectación radiológica: 4 casos adenopatías mediastínicas; 2 casos, infiltrados intersticiales unilaterales; 2 casos, neumonías segmentarias, y un caso, derrame pleural. Clínicamente aparece disnea, fiebre, tos productiva y afectación del estado general. La hemoptisis es rara. Puede existir coinfección pulmonar con otros patógenos como Pneumocystis carinii, M. tuberculosis o Aspergillus fumigatus. El tratamiento es el de la enfermedad diseminada.

Fibrosis quística

Este grupo de pacientes presenta una mayor vulnerabilidad a la infección por micobacterias no tuberculosas por la obstrucción crónica de la vía aérea, la asociación frecuente con la diabetes y la desnutrición, o los tratamientos prolongados con antibióticos o corticoides. La frecuencia de aislamiento de micobacterias no tuberculosas en las muestras de esputo de niños con fibrosis quística oscila entre el 3 y el 6 %44,45, aunque la frecuencia real seguramente sea más elevada debido a la frecuente contaminación bacteriana de las muestras. Las especies que se aíslan con mayor frecuencia son M. chelonae, M. avium complex, M. xenopi y M. fortuitum.

Aunque el aislamiento de micobacterias es mayor en niños de más edad y que han recibido múltiples ciclos de antibióticos46, no está claro su significado clínico. Las micobacterias no tuberculosas son frecuentes colonizadores de la vía aérea, no existen patrones de infección clínicos o radiológicos bien definidos y el empeoramiento de la función respiratoria en muchos pacientes puede deberse a otras infecciones bacterianas o formar parte de la historia evolutiva normal de la enfermedad. Algunos estudios encuentran una relación entre el aislamiento de micobacterias en esputo y las exacerbaciones respiratorias47,48, mientras que otros no49. Así mismo, el tratamiento frente a la micobacteria sólo produce una mejoría sostenida en una pequeña proporción de pacientes44,49. La American Thoracic Society recomienda la obtención de dos baciloscopias o cultivos positivos antes de realizar el diagnóstico de infección en estos enfermos50. En un estudio reciente, Tomashefski et al51 encontraron evidencia histológica de infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas en las autopsias de 2 de 6 pacientes con fibrosis quística y cultivos positivos repetidos. Ninguno de los 12 pacientes con un único cultivo positivo tuvo lesiones histológicas compatibles. Curiosamente, los 2 pacientes referidos fueron los únicos que presentaron múltiples baciloscopias de esputo positivas antes de su fallecimiento. De acuerdo con estos datos, Fauroux et al44, sólo encontraron deterioro clínico y respiratorio en 2 niños con fibrosis quística con baciloscopias y cultivos positivos para M. chelonae y no en otros cinco con un solo cultivo positivo y baciloscopia negativa durante un período de seguimiento de 12 meses. Por último, en un estudio realizado en nuestro país52, 3 pacientes con valores de IgG positivos frente al antígeno de micobacteria A60 presentaron baciloscopias de esputo positivas mientras que sólo 1 de 34 pacientes con baciloscopia negativa tuvo una respuesta humoral significativa, lo cual sugiere que los pacientes con tinción de Ziehl o auramina positivas están con frecuencia infectados y no únicamente colonizados.

En los niños con fibrosis quística se recomienda la realización de baciloscopias y cultivos repetidos para micobacterias en las muestras de esputo si existe afectación pulmonar grave o durante las exacerbaciones del proceso. El empeoramiento de la función pulmonar o del estado general junto con la persistencia de baciloscopia o cultivos repetidos positivos son los factores fundamentales para considerar el inicio del tratamiento frente a la micobacteria aislada. El tratamiento más efectivo es la asociación de un macrólido (claritromicina o azitromicina) junto a etambutol y ciprofloxacino u otra quinolona durante 10 a 12 meses o hasta conseguir la negativización de la baciloscopia en esputo durante al menos 6 meses50. El hallazgo de algún cultivo positivo durante ese período es habitual y no indica necesariamente un fracaso terapéutico. La monoterapia con macrólidos conduce a una rápida aparición de resistencias y respuestas clínicas menos sostenidas44. Se han descrito casos, de manera aislada, de pacientes con esputos persistentemente positivos e infección limitada a un lóbulo, que se han beneficiado de la resección quirúrgica del tejido afectado50.

Niño inmunocompetente sin patología respiratoria crónica

La infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas en el niño inmunocompetente es muy infrecuente, con menos de 50 casos publicados en la literatura médica53. La micobacteria más frecuentemente aislada es M. avium complex. En general, el cuadro clínico y radiológico es similar al de la tuberculosis pulmonar. Los niños empiezan con tos, sibilancias, y dificultad respiratoria progresiva, presentando infiltrados pulmonares las dos terceras partes y adenopatías hiliares o mediastínicas cerca del 50 %. Sin embargo, sólo el 60 % tiene fiebre y otros síntomas constitucionales, no se encuentran antecedentes de contacto tuberculoso conocido en el medio familiar, la reacción de Mantoux es débilmente positiva (5-10 mm) y no existe una clara mejoría con el tratamiento tuberculostático1. El aislamiento de la micobacteria en jugo gástrico o lavado broncoalveolar puede representar colonización y no infección, por lo que el diagnóstico definitivo requiere la demostración de una inflamación granulomatosa del tejido pulmonar junto al aislamiento del bacilo en el material de biopsia. El tratamiento inicial debe ser médico, con la asociación de un macrólido, etambutol y rifabutina o una quinolona durante 9-12 meses50. Sin embargo, en alrededor del 25 % de los niños se requiere una intervención quirúrgica y en el 6 % se producen recaídas53.

Enfermedad diseminada

La enfermedad diseminada por micobacterias no tuberculosas es excepcional en niños inmunocompetentes54, y suele afectar a pacientes con alteraciones congénitas o adquiridas de la inmunidad celular. Forman parte de este grupo niños con enfermedad oncológica, sobre todo de tipo hematológico15,55, receptores de trasplantes56, inmunodeficiencias primarias, especialmente déficit del receptor de interferón g57 e inmunodeficiencias secundarias a quimioterapia o tratamientos prolongados con corticoides.

Sin embargo, el principal factor de riesgo para el desarrollo de una infección diseminada por micobacterias no tuberculosas, especialmente por M. avium complex, es la infección por el VIH. En Estados Unidos, la incidencia de infección por M. avium complex en niños infectados por el VIH oscila entre el 6 y el 18 %58-61, aunque alcanza cifras del 24 % en pacientes con cifras de linfocitos CD4 menores de 100 cél./μl58,59. En España la incidencia es más baja. En un estudio multicéntrico llevado a cabo en 12 hospitales de diferentes comunidades se encontró que el 2,2 % de niños infectados por el VIH habían desarrollado una infección diseminada por M. avium complex en el período 1986 a 199643. Estos datos concuerdan con otro estudio muy similar en adultos donde la incidencia fue del 5,4 % en el mismo período de tiempo62. La enfermedad suele ser más la consecuencia de la exposición reciente al M. avium complex en un paciente muy inmunodeprimido que la reactivación de una infección latente en un paciente portador63. Los tractos respiratorio y gastrointestinal suelen ser los lugares iniciales de colonización desde donde se produce la diseminación de la infección. Estudios en adultos con recuentos de linfocitos CD4 inferiores a 50 cél./μl encuentran que el riesgo de bacteriemia en los pacientes con cultivo positivo para M. avium complex en esputo o heces es del 61 y 58 %, respectivamente, al año64. Sin embargo, hasta el 38 % de los pacientes con infección diseminada no tiene ningún cultivo positivo previo63. En los últimos años, el desarrollo de tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA), que logran recuperaciones significativas de la inmunidad celular, ha tenido como efecto clínico importante la disminución de la enfermedad diseminada por M. avium complex. En España, un estudio prospectivo reciente con hemocultivos seriados en pacientes con linfocitos CD4 < 50 cél./μl y TARGA sólo ha diagnosticado 2 pacientes con enfermedad diseminada por M. avium complex, con una incidencia calculada de un caso por cada 100 pacientes y año63.

De modo característico, la infección se presenta en niños con inmunodepresión avanzada con recuentos de linfocitos CD4 < 100 cél./μl, y que habitualmente han padecido otras complicaciones definitorias de sida. En el estudio realizado en nuestro país, la media de linfocitos CD4 fue de 35 cél./μl y sólo 3 pacientes (15 %) tuvieron recuentos por encima de 100 cél./μl al diagnóstico de la infección43. Clínicamente se presenta como un proceso progresivo con fiebre prolongada, debilidad, sudoración nocturna, afectación del estado general, anorexia y pérdida de peso. Es muy frecuente la presencia de síntomas gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Suele existir hepatoesplenomegalia y adenopatías retroperitoneales o mediastínicas. Junto a los signos sistémicos de enfermedad pueden desarrollarse también datos de afectación focal en pulmón, sistema digestivo, ganglios linfáticos, hígado o piel. La infección pulmonar se caracteriza por disnea, fiebre, tos productiva y afectación del estado general. La hemoptisis es rara. El patrón radiológico más frecuente es el infiltrado reticulonodular o intersticial difuso bilateral, aunque también pueden encontrarse infiltrados alveolares o, con menor frecuencia, adenopatías hiliares o mediastínicas. Es rara la formación de cavidades y la afectación pleural. La infección gastrointestinal suele presentarse como enterocolitis con diarrea intensa, pérdida de peso y afectación grave del estado general. Es frecuente la presencia de múltiples adenopatías mesentéricas y en la colonoscopia suele observarse una mucosa friable, edematosa, con ulceraciones crónicas y erosiones lineales difusas.

En pacientes con TARGA se han descrito presentaciones clínicas atípicas que característicamente aparecen en las primeras semanas de tratamiento. La infección suele manifestarse con fiebre elevada y progresivamente se desarrollan linfadenopatías cutáneas o viscerales y ocasionalmente hepatitis, osteomielitis o infecciones pulmonares o gastrointestinales localizadas65,66. Esta manifestación se encuadra dentro de las llamadas enfermedades de reconstitución inmunitaria. El TARGA consigue una recuperación inmunológica y, por lo tanto, una mayor capacidad de reacción inflamatoria, poniendo de manifiesto infecciones por M. avium complex que previamente carecían de expresión clínica.

Analíticamente es característica la presencia de anemia progresiva, en ocasiones con neutropenia asociada, hipoalbuminemia y elevación de la fosfatasa alcalina y de la amilasa. El diagnóstico de confirmación precisa el aislamiento de la micobacteria en alguna muestra clínica. Habitualmente se utiliza el hemocultivo, que tiene una rentabilidad superior al 90 % al existir una micobacteriemia mantenida, pero pueden utilizarse como muestras alternativas la biopsia de médula ósea, ganglios linfáticos o cualquier otro órgano con datos de afectación focal. El aislamiento en secreciones respiratorias, jugo gástrico, heces u orina sólo permite hacer el diagnóstico de colonización.

La confirmación de infección diseminada por M. avium complex es indicación clara de tratamiento, ya que se asocia de manera clara a un aumento de la morbilidad y a una disminución de la supervivencia. En adultos también se inicia tratamiento en aquellos pacientes con infección por el VIH avanzada con menos de 50 CD4 cél./μl y aislamiento de M. avium complex en muestras respiratorias o digestivas, ya que aproximadamente el 60 % de los mismos desarrollarán bacteriemia por M. avium complex en el plazo de un año64. Los nuevos macrólidos (azitromicina y claritromicina) constituyen la piedra angular del tratamiento, pero deben administrarse en combinación con otros fármacos para evitar la aparición de resistencias. En general suelen asociarse a etambutol, empleando como tercer fármaco rifabutina o ciprofloxacino. En ensayos realizados en adultos la combinación de claritromicina, etambutol y rifabutina prolonga más la supervivencia que la terapia combinada con claritromicina y etambutol67 o que la terapia cuádruple con rifampicina, etambutol, clofazimina y ciprofloxacino68. La asociación de claritromicina, etambutol y ciprofloxacino también es más eficaz que la biterapia con claritromicina y etambutol69. Entre los nuevos fármacos con probada actividad frente a M. avium complex se incluyen mefloquina, linezolid y las nuevas quinolonas, especialmente moxifloxacino. En un reciente estudio70 la asociación de mefloquina, moxifloxacino y etambutol disminuyó significativamente la micobacteriemia por M. avium complex en un modelo experimental de infección diseminada en ratones, con lo que esta asociación podría ser una alternativa en los casos de resistencia a la claritromicina.

Además del tratamiento antibiótico es crucial la instauración de un TARGA para conseguir una rápida recuperación inmunológica que resulta clave para el control de la infección.

Los efectos secundarios de los fármacos y sus interacciones son especialmente importantes al tratarse de una terapia múltiple y prolongada. La claritromicina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rifabutina y potenciar el riesgo de uveítis anterior con hipopión, por lo que si se asocian, la dosis máxima de rifabutina debe ser inferior a 300 mg/día. También aumentan las concentraciones de rifabutina el fluconazol y los inhibidores de la proteasa. En pacientes en los que se utilice rifabutina y que requieran tratamiento asociado con inhibidores de la proteasa, se recomienda elegir indinavir, nelfinavir o amprenavir y reducir la dosis de rifabutina al 50 % (150 mg/día en adultos). Azitromicina y etambutol tienen menos interacciones medicamentosas, aunque siempre se debe vigilar la aparición de neuritis óptica cuando se utilice este último.

Con el fin de evitar las recurrencias, se recomienda mantener el tratamiento (con la misma pauta) como profilaxis secundaria de por vida. Sin embargo, en los últimos años se han publicado estudios en adultos que demuestran que puede considerarse la retirada de la profilaxis secundaria en enfermos con TARGA que logran mantener recuentos de CD4 > 100 cél./μl durante al menos 6 meses con un adecuado control de la carga viral71.

La profilaxis primaria estaría destinada a evitar la aparición de enfermedad en pacientes gravemente inmunodeprimidos. En adultos con recuentos inferiores a 50 cél./μl, la administración de claritromicina diaria o azitromicina semanal previene la infección diseminada por M. avium complex72. Esta profilaxis puede retirarse con seguridad en pacientes con TARGA con recuentos estables de CD4 superiores a 100 cél./μl durante al menos 3 meses73,74, reiniciándose cuando el recuento de CD4 descienda por debajo de 50 cél./μl. A pesar de que no hay ensayos en niños, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda el inicio de la profilaxis primaria con claritromicina (7,5 mg/kg/12 h) o azitromicina (20 mg/kg/semana) cuando se alcancen cifras de CD4 < 50 cél./μl en niños de más de 6 años, < 75 cél./μl entre 2 y 6 años, < 500 cél./μl entre 1 y 2 años, y < 750 cél./μl en niños menores de un año75. Sin embargo, la profilaxis primaria frente a M. avium complex no se recomienda en nuestro medio dada la baja incidencia de esta infección oportunista incluso antes de la introducción del TARGA54, y sólo sería planteable en pacientes con recuentos persistentemente inferiores a 50 cél./μl y sin posibilidad de recibir TARGA72.

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