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Tanto el virus respiratorio sincitial &#40;VRS&#41;&#44; como el metapneumovirus humano &#40;hMPV&#41; o el virus influenza &#40;FLU&#41; han sido identificados claramente como causantes de esta patolog&#237;a y m&#225;s recientemente se est&#225; analizando el papel de otros virus como rinovirus &#40;RV&#41; y bocavirus humano &#40;hBoV&#41;&#44; aunque el alto porcentaje de coinfecciones con otros virus respiratorios&#44; o su detecci&#243;n en asintom&#225;ticos dificultan la interpretaci&#243;n de sus detecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocido que los ni&#241;os con infecci&#243;n grave por VRS que precisan hospitalizaci&#243;n tienen un alto riesgo de desarrollar asma a largo plazo&#44; incluso hasta los 18 a&#241;os&#44; como demuestran Sigurs et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha objetivado este riesgo de sibilancias recurrentes&#44; al menos hasta los 5 a&#241;os&#44; en lactantes hospitalizados por bronquiolitis asociada a hMPV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En ni&#241;os no hospitalizados hay menos estudios&#44; destacando &#250;nicamente los estudios cl&#225;sicos de Stein et al&#46;&#44; quienes analizaron una cohorte no seleccionada encontrando que tambi&#233;n infecciones m&#225;s leves por VRS confieren riesgo de desarrollar sibilancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el papel del RV como inductor de asma a largo plazo tambi&#233;n ha sido estudiado&#46; De particular inter&#233;s es el trabajo de Lemanske et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; con una cohorte de ni&#241;os que presentaron una infecci&#243;n por RV con sibilancias en el primer a&#241;o de vida&#44; lo que les supuso un riesgo de desarrollar sibilancias hasta la edad de 3 a&#241;os&#44; con una odds ratio de 10&#46; La mayor&#237;a de los estudios que valoran el riesgo de desarrollar asma o sibilancias est&#225;n realizados en poblaciones seleccionadas con un alto riesgo previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Y poco se conoce acerca de las infecciones respiratorias virales leves ambulatorias y el desarrollo posterior de sibilancias&#44; y menos a&#250;n de las infecciones virales asintom&#225;ticas&#44; aunque se asume que la gravedad de las infecciones confiere un mayor riesgo&#46; En este estudio prospectivo se propone analizar las infecciones virales respiratorias asintom&#225;ticas y sintom&#225;ticas de diferente gravedad&#44; durante el primer a&#241;o de vida&#44; en una cohorte de reci&#233;n nacidos y su papel en el desarrollo de sibilancias recurrentes&#46; Secundariamente se analizan la etiolog&#237;a y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de estas infecciones&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Reclutamiento de los reci&#233;n nacidos y dise&#241;o del estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio de cohorte prospectivo de reci&#233;n nacidos&#44; en el que se estudi&#243; la relaci&#243;n entre las infecciones virales previas de diferente gravedad y la aparici&#243;n de sibilancias recurrentes&#46; Todos los reci&#233;n nacidos de 4 centros de salud del &#193;rea Sur de Madrid fueron invitados a participar en el primer control de salud &#40;7-14 d&#237;as de vida&#41;&#46; Los padres o tutores firmaron un consentimiento informado y completaron un cuestionario de datos epidemiol&#243;gicos &#40;historia de asma y atopia en la familia&#44; exposici&#243;n a humo de tabaco&#44; datos de embarazo y parto&#44; y n&#250;mero de hermanos&#41;&#46; Se tomaron aspirados nasofar&#237;ngeos &#40;ANF&#41; en esta visita y en los controles de salud realizados a los 2&#44; 4&#44; 6 y 12 meses&#46; Adem&#225;s&#44; los ni&#241;os fueron evaluados por los pediatras y se recogi&#243; otra muestra de ANF cuando desarrollaron s&#237;ntomas respiratorios&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideraron &#171;controles sanos&#187; los ni&#241;os a los que se les recogi&#243; muestra en las revisiones peri&#243;dicas de salud&#44; aunque tuvieran rinorrea aislada&#46; Se defini&#243; &#171;infecci&#243;n asintom&#225;tica&#187; si estos pacientes ten&#237;an un virus en el ANF&#46; Se consider&#243; &#171;infecci&#243;n respiratoria cl&#237;nicamente significativa&#187; en aquellos pacientes que cumplieron s&#237;ntomas de infecci&#243;n respiratoria seg&#250;n se describe en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se defini&#243; &#171;primera identificaci&#243;n viral positiva&#187; aquella muestra que por primera vez en la vida del ni&#241;o detecta por PCR un virus respiratorio&#44; independientemente de que fuera una infecci&#243;n asintom&#225;tica&#44; una infecci&#243;n sintom&#225;tica ambulatoria o una infecci&#243;n sintom&#225;tica que requiriese ingreso hospitalario&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Datos cl&#237;nicos de infecci&#243;n respiratoria</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os que cumplieron los criterios de infecci&#243;n respiratoria descritos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> fueron evaluados por el pediatra&#44; se complet&#243; un formulario cl&#237;nico y se recogi&#243; la muestra correspondiente de ANF&#46; En el caso de que el lactante requiriese hospitalizaci&#243;n&#44; las variables m&#225;s relevantes fueron igualmente recogidas en otro formulario&#46; La rinorrea aislada no fue considerada una infecci&#243;n respiratoria cl&#237;nica&#46; Dentro de las infecciones respiratorias se distinguen las siguientes entidades&#58; &#171;infecci&#243;n respiratoria de v&#237;as altas&#187; &#40;IRVA&#41; definida como aquella que cumple los criterios de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> siempre que no se acompa&#241;ara de dificultad respiratoria o sibilancias&#46; Se consider&#243; &#171;bronquiolitis&#187; el primer episodio de infecci&#243;n respiratoria acompa&#241;ada de dificultad respiratoria y sibilancias&#46; Los siguientes episodios de similares caracter&#237;sticas&#44; se identificaron como &#171;sibilancias recurrentes&#187;&#46; Los episodios de &#171;laringotraqueobronquitis&#187; asociaron disnea inspiratoria y sibilancias&#46; &#171;Laringitis&#187; se consider&#243; cuando se objetiv&#243; disnea inspiratoria sin sibilancias&#46; Se clasificaron como &#171;neumon&#237;as&#187; los infiltrados focales y consolidaciones en la radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; en ausencia de sibilancias&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideraron infecciones graves todas aquellas que requirieron hospitalizaci&#243;n&#44; siendo el resto leves&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recogida de muestras</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se cumplieron los criterios mencionados&#44; la muestra de ANF fue recogida y refrigerada a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta su transporte al Centro Nacional de Microbiolog&#237;a &#40;Laboratorio de Gripe y Virus Respiratorios&#41;&#46; En los pacientes hospitalizados&#44; entre las 7&#58;00 y 8&#58;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la ma&#241;ana tras el ingreso&#44; se recogi&#243; la muestra de ANF y se mantuvo refrigerada hasta su transporte&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Estudio virol&#243;gico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron 3 ensayos de RT-nested PCR para detectar un total de 16 virus respiratorios&#46; Para la transcripci&#243;n reversa &#40;RT&#41; y la primera amplificaci&#243;n se emple&#243; el kit Qiagen OneStep RT-PCR &#40;Qiagen&#41;&#46; Influenza A&#44; B y C fueron detectados usando una PCR m&#250;ltiple previamente descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Una segunda PCR m&#250;ltiple se emple&#243; para detectar los virus parainfluenza &#40;PIV&#41; 1 a 4&#44; coronavirus 229E y OC43&#44; enterovirus y RV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La presencia de VRS-A y B&#44; hMPV&#44; hBoV y adenovirus &#40;ADV&#41; fue investigada por una tercera RT-nested PCR-BRQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores fueron expresados como porcentajes para las variables discretas&#44; y como media y desviaci&#243;n est&#225;ndar para las variables continuas&#46; Las caracter&#237;sticias cl&#237;nicas y las variables de laboratorio fueron comparadas empleando el test t de Student&#44; el test U Mann-Whitney&#44; el test &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y el test exacto de Fisher&#46; Un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 fue considerado como estad&#237;sticamente significativo&#46; Todos los an&#225;lisis fueron realizados empleando el Statistical Package for the Social Sciences &#40;SPSS&#41;&#44; version 13&#46;0&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas de la cohorte</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 302 ni&#241;os fueron reclutados al nacimiento&#46; El 55&#44;3&#37; fueron varones &#40;167&#41;&#44; un 80&#37; fueron de padres espa&#241;oles y un 14&#37; fueron de origen hispano&#46; El 35&#37; de los ni&#241;os estuvieron expuestos al humo del tabaco&#59; el 36&#37; de las madres y el 37&#37; de los padres ten&#237;an asma y&#47;o atopia&#46; Solo 2 pacientes fueron prematuros con una edad gestacional de 33 semanas&#46; Todos los ni&#241;os&#44; excepto 7 casos&#44; completaron el seguimiento durante un a&#241;o&#46; Estos 7 pacientes no tuvieron muestras de la visita de los 12 meses&#44; pero se contact&#243; con sus pediatras para obtener informaci&#243;n cl&#237;nica de su evoluci&#243;n y fueron finalmente incluidos en el an&#225;lisis&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Muestras virol&#243;gicas y resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron un total de 1&#46;239 muestras&#44; 1&#46;005 de las cuales correspondieron a visitas rutinarias y 288 a muestras de infecciones respiratorias&#46; De las muestras tomadas en los controles de salud&#44; un 30&#44;8&#37; &#40;310&#41; fueron positivas&#44; mientras que se detect&#243; un virus en el 77&#44;8&#37; de las infecciones respiratorias &#40;224&#47;288&#41;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#40;odds ratio&#58; 3&#44; IC 95&#37;&#58; 2&#44;4-3&#44;8&#41;&#46; La frecuencia de detecciones virales en ni&#241;os asintom&#225;ticos &#40;controles sanos&#41; se increment&#243; proporcionalmente con la edad de los ni&#241;os&#44; desde un 20&#44;8&#37; en los ni&#241;os de 15 d&#237;as&#44; hasta un 42&#37; en los ni&#241;os de 12 meses&#46; El virus identificado con mayor frecuencia fue el RV en el 82&#37; &#40;254&#41; de los casos&#46; En una peque&#241;a proporci&#243;n se encontraron ADV &#40;9&#44;7&#37;&#41;&#44; PIV &#40;4&#44;2&#37;&#41;&#44; hBoV &#40;3&#44;2&#37;&#41;&#44; hMPV &#40;2&#44;9&#37;&#41;&#44; FLU &#40;2&#44;2&#37;&#41; y VRS &#40;1&#44;6&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Primera detecci&#243;n viral positiva y evoluci&#243;n de los ni&#241;os</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 302 lactantes incluidos en el estudio&#44; 239 &#40;79&#37;&#41; tuvieron&#44; al menos&#44; una detecci&#243;n viral positiva durante el primer a&#241;o de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El virus m&#225;s frecuentemente identificado fue el RV &#40;181 muestras&#44; 71&#37;&#41;&#44; seguido en menor proporci&#243;n por el PIV &#40;6&#44;3&#37;&#41;&#44; ADV &#40;5&#37;&#41; y VRS &#40;6&#37;&#41;&#46; Solo en 21 casos &#40;8&#44;8&#37;&#41; se detectaron coinfecciones&#46; La edad media de la primera identificaci&#243;n viral fue 3&#44;4 &#40;DE 2&#44;8&#41; meses&#46; Esta primera determinaci&#243;n viral positiva se asoci&#243; en 45 casos &#40;20&#37;&#41; con infecci&#243;n de v&#237;as altas&#44; en 19 &#40;8&#44;5&#37;&#41; con bronquiolitis&#44; y en los 159 casos restantes &#40;70&#37;&#41; los ni&#241;os fueron asintom&#225;ticos y las muestras hab&#237;an sido recogidas durante las visitas rutinarias de salud&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la evoluci&#243;n de los ni&#241;os que tuvieron al menos una muestra viral positiva&#44; y 27 &#40;11&#37;&#41; desarrollaron sibilancias recurrentes durante el primer a&#241;o &#40;2&#44;9 &#91;DE 1&#44;2&#93; episodios&#44; rango 2-5&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El RV fue el primer virus identificado en 18 casos &#40;66&#37;&#41; y de ellos&#44; 14 ni&#241;os se encontraban asintom&#225;ticos cuando se recogi&#243; la muestra &#40;visita rutinaria&#41; &#40;52&#37;&#41;&#46; La edad media de los ni&#241;os que desarrollaron sibilancias recurrentes en su primera determinaci&#243;n positiva fue 2 &#40;DE 1&#44;3&#41; meses &#40;todos salvo 3 ten&#237;an menos de 3 meses&#41;&#46; Los episodios de bronquiolitis de estos 27 ni&#241;os requirieron hospitalizaci&#243;n en 10 casos &#40;37&#37;&#41;&#46; El virus m&#225;s frecuente fue el RV&#44; tanto en las bronquiolitis m&#225;s leves ambulantes &#40;11&#47;17&#44; 69&#37;&#41; como en las que requirieron hospitalizaci&#243;n &#40;7&#47;10&#44; 70&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desarrollaron episodios de sibilancias recurrentes &#40;al menos uno tras la bronquiolitis inicial&#41; el 58&#44;3&#37; de los ni&#241;os cuya primera identificaci&#243;n viral positiva fue una infecci&#243;n grave que precis&#243; hospitalizaci&#243;n vs&#46; el 8&#44;6&#37; de los lactantes cuya primera detecci&#243;n viral fue una infecci&#243;n leve ambulatoria o una detecci&#243;n asintom&#225;tica&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#40;odds ratio&#58; 2&#44;18&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;05-4&#44;5&#41;&#46; Un total de 5 ni&#241;os recibieron montelukast o budesonida durante su evoluci&#243;n &#40;18&#37;&#44; 3 hab&#237;an sido hospitalizados y 2 ambulatorios durante su primera identificaci&#243;n viral positiva&#41;&#46; La historia familiar de asma o atopia no fue diferente entre los ni&#241;os con o sin sibilancias recurrentes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Caracter&#237;sticas de las infecciones ambulantes y hospitalizadas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron 288 episodios de infecci&#243;n ambulatoria&#44; correspondientes a 160 ni&#241;os &#40;53&#37; del total de los ni&#241;os incluidos&#41; que sufrieron entre 1 y 6 episodios &#40;1&#44;6 &#91;DE 1&#93;&#41;&#46; Los s&#237;ntomas m&#225;s comunes fueron fiebre en 90 casos &#40;38&#37;&#41;&#44; rinorrea en 224 &#40;96&#37;&#41;&#44; tos en 223 &#40;96&#37;&#41;&#44; dificultad respiratoria en 51 &#40;21&#37;&#41; y s&#237;ntomas inespec&#237;ficos en 35 &#40;15&#37;&#41;&#46; Los diagn&#243;sticos m&#225;s frecuentes fueron infecci&#243;n respiratoria alta &#40;147&#44; 51&#37;&#41;&#44; bronquiolitis &#40;48&#44; 16&#37;&#41; y&#44; con menos frecuencia&#44; episodios recurrentes de sibilancias&#44; laringitis y neumon&#237;a&#46; Solo 2 pacientes tuvieron infiltrados radiol&#243;gicos y ambos precisaron hospitalizaci&#243;n durante su evoluci&#243;n&#46; Los virus detectados en estos episodios fueron &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; RV en 127 casos &#40;55&#44;8&#37;&#41;&#44; seguido por PIV &#40;13&#37;&#41;&#44; VRS &#40;12&#44;5&#37;&#41;&#44; hMPV &#40;8&#44;9&#37;&#41; y FLU &#40;8&#37;&#41;&#46; El agente causal de infecci&#243;n respiratoria de v&#237;as altas fue RV en el 61&#37; de los casos&#44; seguido por PIV &#40;13&#37;&#41; y ADV &#40;11&#37;&#41;&#46; En los ni&#241;os con bronquiolitis se detect&#243; RV en el 53&#37;&#44; VRS en el 25&#37; y hMPV en el 8&#37; de los casos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 19 episodios de hospitalizaci&#243;n correspondientes a 14 ni&#241;os fueron analizados &#40;14&#47;302&#59; 4&#44;6&#37; de la cohorte&#44; y 5&#44;8&#37; de los ni&#241;os con una identificaci&#243;n viral positiva&#41;&#46; Cinco pacientes fueron hospitalizados m&#225;s de 2 veces en el primer a&#241;o de vida&#46; El 58&#37; de los casos &#40;11&#41; fueron mujeres&#46; La edad media al ingreso fue 3&#44;6 &#40;DE 2&#44;5&#41; meses &#40;rango 6 d&#237;as-8 meses&#41;&#46; El 42&#37; presentaron fiebre &#40;38&#44;6&#176;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C &#91;DE 0&#44;9&#93;&#41; con una duraci&#243;n de 3&#44;5 &#40;DE 2&#41; d&#237;as&#46; El 68&#37; &#40;13&#47;19 episodios&#41; necesitaron ox&#237;geno durante una media de 5 &#40;DE 3&#41; d&#237;as&#44; y la duraci&#243;n de la estancia fue 5&#44;8 &#40;DE 3&#44;6&#41; d&#237;as&#46; El 26&#37; de ellos &#40;5&#47;19&#41; tuvieron un infiltrado radiol&#243;gico&#46; El diagn&#243;stico fue bronquiolitis en 12 casos &#40;63&#37;&#41;&#44; episodio de sibilancias en 3 &#40;15&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n respiratoria de v&#237;as altas en 3 y neumon&#237;a en un caso&#46; Solo 3 ni&#241;os recibieron tratamiento antibi&#243;tico&#46; Se detect&#243; VRS en el 42&#37; de los episodios y RV en el 52&#37;&#46; Se detect&#243; coinfecci&#243;n viral en 4 casos&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un considerable n&#250;mero de lactantes presentan una detecci&#243;n para virus respiratorios durante su primer a&#241;o de vida&#44; alcanzando el 79&#37; en nuestra cohorte&#46; M&#225;s de la mitad de los ni&#241;os tienen al menos una infecci&#243;n sintom&#225;tica ambulatoria&#44; con una media de 1&#44;6 infecciones sintom&#225;ticas por a&#241;o &#40;rango 1-6&#41;&#46; Y alrededor de un 5&#37; necesitan hospitalizaci&#243;n&#46; El virus m&#225;s frecuentemente identificado fue RV en todos los casos&#44; tanto en ni&#241;os sintom&#225;ticos &#40;43&#37;&#41; como en asintom&#225;ticos &#40;25&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 11&#37; de los ni&#241;os que tuvieron una detecci&#243;n viral positiva desarrollaron posteriormente sibilancias recurrentes en el primer a&#241;o de vida&#44; pero aquellos que precisaron hospitalizaci&#243;n debido a bronquiolitis tuvieron mucho mayor riesgo &#40;58&#37;&#44; odds ratio&#58; 2&#44;18&#41; comparados con aquellos cuya primera infecci&#243;n fue leve o asintom&#225;tica&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros datos coinciden con el estudio realizado por Rhedin et al&#46; en un grupo de ni&#241;os ambulatorios con infecciones respiratorias y sus controles asintom&#225;ticos&#46; Rhedin et al&#46; detectaron virus respiratorios en el 72&#44;3&#37; de los casos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>151&#41; y en el 35&#44;4&#37; de los controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>74&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; El virus m&#225;s com&#250;nmente identificado fue el RV tanto en pacientes como en controles &#40;47&#44;9 y 21&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Aunque las infecciones por RV son frecuentes&#44; un estudio reciente empleando secuenciaci&#243;n de nucle&#243;tidos ha demostrado que la presencia prolongada de ARN de RV en el tracto respiratorio despu&#233;s de una infecci&#243;n respiratoria alta fue infrecuente &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41; en lactantes sanos&#46; La detecci&#243;n de ARN de RV en un lactante represent&#243; m&#225;s probablemente una nueva infecci&#243;n en un periodo de 30 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Otro estudio mostr&#243; tambi&#233;n que la detecci&#243;n del mismo tipo de virus por m&#225;s de 2 semanas es inusual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Nuestros ni&#241;os clasificados como sanos &#40;visitas rutinarias para vacunaci&#243;n&#41; ten&#237;an una importante proporci&#243;n de RV probablemente porque la rinorrea aislada no se tom&#243; en consideraci&#243;n y es un s&#237;ntoma frecuente en ni&#241;os&#44; que no contraindica la vacunaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es posible que la rinorrea sea la sintomatolog&#237;a asociada a verdaderas infecciones leves por RV&#46; Desafortunadamente&#44; no tenemos registrado el porcentaje de ni&#241;os considerados controles sanos que ten&#237;an rinorrea como &#250;nico dato&#46; Esto est&#225; de acuerdo con la hip&#243;tesis de Jartti et al&#46; de que el RV siempre causa una verdadera infecci&#243;n con o sin s&#237;ntomas relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque algunos autores como Jansen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; que detectaron mayor carga viral de RV en ni&#241;os con infecci&#243;n aguda sintom&#225;tica respecto a los asintom&#225;ticos&#44; o como Utokaparch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; quienes detectaron significativamente m&#225;s elevada la carga viral de RV en infecciones del tracto respiratorio inferior&#44; otros como Takeyama et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> no encuentran correlaci&#243;n entre la carga viral del RV y la severidad de la enfermedad&#46; En cualquier caso&#44; el significado cl&#237;nico de la carga viral en muestras respiratorias no est&#225; bien establecido y nosotros no hemos realizado carga viral en nuestros pacientes&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos gustar&#237;a tambi&#233;n mencionar el bajo porcentaje de coinfecciones virales detectadas en nuestra cohorte &#40;solo 8&#44;8&#37;&#41;&#44; mientras en otras series&#44; incluyendo estudios previos de nuestro grupo&#44; las coinfecciones alcanzaron el 46&#37; en infecciones por RV en ni&#241;os hospitalizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Creemos que la edad de nuestros pacientes &#40;una importante proporci&#243;n de muestras fueron recogidas en ni&#241;os menores de 6 meses&#41; y el hecho de incluir las infecciones leves y las detecciones asintom&#225;ticas podr&#237;an explicar la baja proporci&#243;n de coinfecciones&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Van der Gugten et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; en una cohorte de 140 ni&#241;os reci&#233;n nacidos&#44; con un dise&#241;o bastante similar al nuestro&#44; encontraron que las infecciones por RV no estaban relacionadas con sibilancias a los 4 a&#241;os&#44; pero las infecciones por RV asociadas a sibilancias en el primer a&#241;o de vida fueron un indicador del riesgo de desarrollar sibilancias recurrentes posteriormente&#46; Aunque ellos no estudiaron la severidad del episodio agudo&#44; las infecciones leves sin sibilancias no se asociaron con un mayor riesgo&#46; La conclusi&#243;n que obtienen es la misma que la encontrada en nuestra cohorte&#44; en la cual las infecciones por RV y tambi&#233;n por VRS &#8212;de la suficiente severidad como para causar bronquiolitis que requiere hospitalizaci&#243;n&#8212; son un factor de riesgo para desarrollar sibilancias incluso en el primer a&#241;o de vida&#46; El seguimiento de nuestra cohorte en el futuro inmediato nos permitir&#225; conocer si el riesgo de sibilancias permanece elevado en la edad preescolar&#46; Como Lemanske et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> sugirieron en su estudio&#44; la severidad de las infecciones es un factor de riesgo para el desarrollo de asma y sibilancias recurrentes&#46; Diferentes estudios han mostrado que las bronquiolitis severas asociadas a infecci&#243;n por RV suponen un riesgo mayor de asma&#44; pero como ya hemos discutido anteriormente&#44; estos estudios est&#225;n realizados en poblaciones seleccionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46; Nuestra serie&#44; que analiza infecciones tanto asintom&#225;ticas como sintom&#225;ticas&#44; as&#237; como la gravedad a una edad temprana &#40;menos de 3 meses en la mayor&#237;a de los primeros episodios&#41; en una poblaci&#243;n no seleccionada&#44; aporta una aproximaci&#243;n m&#225;s completa a esta cuesti&#243;n&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque nuestro estudio tiene algunas fortalezas&#44; como la cohorte no seleccionada&#44; el an&#225;lisis de todos los virus respiratorios &#40;no solo de los m&#225;s frecuentes&#41; y la presencia de infecciones asintom&#225;ticas&#44; algunas consideraciones metodol&#243;gicas merecen un comentario&#46; No hemos realizado muestras semanales para estudiar la eliminaci&#243;n de los virus y su duraci&#243;n&#44; y tampoco hemos realizado un genotipado del RV&#46; La duraci&#243;n del seguimiento es aun corta&#44; y el n&#250;mero de pacientes con sibilancias recurrentes es peque&#241;o&#46; Sin embargo&#44; pensamos que la asociaci&#243;n encontrada es valorable y que probablemente obtendremos m&#225;s conclusiones en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; Hasta entonces&#44; podemos afirmar que las infecciones respiratorias en los primeros meses de vida&#44; suficientemente graves como para requerir hospitalizaci&#243;n&#44; suponen un factor de riesgo para el desarrollo de sibilancias recurrentes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido parcialmente financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias&#58; PI12&#47;0129&#44; por la Beca de Investigaci&#243;n 2011 de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pediatr&#237;a &#40;AEP&#41; y por la Beca de Investigaci&#243;n 2011 de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a Pedi&#225;trica&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Rinorrea</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Taquipnea&#47;dificultad respiratoria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas inespec&#237;ficos no respiratorios &#40;al menos 2 de los 5&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#243;mitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rechazo de la ingesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Letargia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Irritabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 87. Núm. 2.
Páginas 104-110 (agosto 2017)
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15059
Vol. 87. Núm. 2.
Páginas 104-110 (agosto 2017)
Original
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Infecciones virales respiratorias en una cohorte de niños durante el primer año de vida y su papel en el desarrollo de sibilancias
Respiratory viral infections in a cohort of children during the first year of life and their role in the development of wheezing
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15059
Cristina Calvoa,
Autor para correspondencia
ccalvorey@ono.com

Autor para correspondencia.
, Isabel Aguadoa, María Luz García-Garcíaa, Esther Ruiz-Chercolesb, Eloisa Díaz-Martinezc, Rosa María Albañild, Olga Campeloe, Antonio Olivasd, Luisa Muñóz-Gonzalezf, Francisco Pozog, Rosa Fernandez-Arroyoc, Adelaida Fernandez-Rincóna, Ana Calderong, Inmaculada Casasg, Grupo de Estudio de Sibilancias Recurrentes
a Servicio de Pediatría, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España
b Centro de Salud María Jesús Hereza, Leganés, Madrid, España
c Centro de Salud Jaime Vera, Leganés, Madrid, España
d Centro de Salud Cuzco, Fuenlabrada, Madrid, España
e Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España
f Centro de Salud María Ángeles Gómez López, Leganés, Madrid, España
g Laboratorio de Gripe y Virus Respiratorios, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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Tabla 1. Criterios clínicos de infección respiratoria
Resumen
Introducción

Las infecciones respiratorias virales que requieren hospitalización parecen conferir riesgo de desarrollar sibilancias recurrentes, pero existen pocos datos publicados en poblaciones no seleccionadas por tener factores de riesgo. Nuestro objetivo principal fue analizar si las infecciones respiratorias virales sintomáticas y asintomáticas, de diferente gravedad, durante el primer año de vida en una cohorte de recién nacidos, suponen un mayor riesgo de sibilancias recurrentes.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 302 recién nacidos. Se recogió aspirado nasofaríngeo a los niños cuando presentaron una infección respiratoria y de forma periódica en los controles de salud (2, 4, 6 y 12 meses). Se estudiaron 16 virus respiratorios mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR).

Resultados

Se analizaron 1.293 muestras (1.005 controles de salud y 288 infecciones respiratorias). El 30,8% de las muestras tomadas en los controles de salud fueron positivas, frente a un 77,8% en las infecciones respiratorias, p<0,001 (OR: 3, IC 95%: 2,4-3,8). Un total de 239 (79%) lactantes tuvieron al menos una detección viral positiva durante el primer año de vida. El virus más frecuentemente identificado (71%) fue el rinovirus (RV). En 27 lactantes (11%) se detectaron sibilancias recurrentes durante su primer año de vida (2,9 DE: 1,2 episodios). El 58,3% de los lactantes cuya primera infección respiratoria requirió hospitalización desarrollaron sibilancias de repetición, frente al 8,6% de los niños cuya primera infección fue leve o asintomática, p<0,001 (OR: 2,18; lC 95%: 1,05-4,5).

Conclusiones

En nuestra serie, las infecciones respiratorias virales graves en los primeros meses de vida supusieron un factor de riesgo para desarrollar sibilancias recurrentes. No ocurrió lo mismo con las infecciones respiratorias leves.

Palabras clave:
Infecciones respiratorias
Infecciones virales
Infecciones asintomáticas
Rinovirus
Sibilancias
Lactantes
Abstract
Introduction

It is known that infants with viral respiratory infections severe enough to require hospital admission have a high risk of developing recurrent wheezing. Few data have been published on unselected populations. The main aim of this study was to analyse symptomatic and asymptomatic respiratory viral infections during the first year of life in a cohort of infants, recruited at birth, and the development of recurrent wheezing.

Patients and methods

A total of 302 newborns were recruited. A nasopharyngeal aspirate was taken when the patients had a respiratory infection, as well as in the visits for vaccination at 2, 4, 6, and 12 months. RT-nested PCR assays were performed to detect 16 viruses.

Results

A total of 1,293 samples were analysed (1,005 healthy controls and 288 respiratory infections). Samples taken during routine check-ups were positive in 30.8% of cases, while those with respiratory infection were positive in 77.8%, P<.001 (OR: 3, 95% CI: 2.4-3.8). A total of 239 (79%) infants had at least 1 positive respiratory viral infection detected. The most frequent virus (71%) was rhinovirus (RV). Recurrent wheezing was found in 27 (11%) children during their first year of life (1.2 episodes, SD 2.9). Recurrent wheezing was present in 58.3% of patients admitted to hospital during their first viral infection, vs. 8.6% of infants when the first infection was mild or who had asymptomatic viral detection, P<.001 (OR: 2.18; 95% CI: 1.05-4.5).

Conclusions

In our series, severe respiratory infections leading to hospitalisation in the first months of life are risk factors for developing wheezing, but not in the case of mild RV infections.

Keywords:
Respiratory infections
Viral infections
Asymptomatic infections
Rhinovirus
Wheezing
Infants
Texto completo
Introducción

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son una de las principales causas de consulta en lactantes y conllevan un enorme impacto económico1,2. Aunque las infecciones virales son las más frecuentes en este grupo de edad3,4, el uso inapropiado de antibióticos es común. Las técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) han permitido determinar la etiología de las IRA en niños, así como conocer que las infecciones virales asintomáticas son frecuentes5,6. Tanto el virus respiratorio sincitial (VRS), como el metapneumovirus humano (hMPV) o el virus influenza (FLU) han sido identificados claramente como causantes de esta patología y más recientemente se está analizando el papel de otros virus como rinovirus (RV) y bocavirus humano (hBoV), aunque el alto porcentaje de coinfecciones con otros virus respiratorios, o su detección en asintomáticos dificultan la interpretación de sus detecciones7,8.

Es conocido que los niños con infección grave por VRS que precisan hospitalización tienen un alto riesgo de desarrollar asma a largo plazo, incluso hasta los 18 años, como demuestran Sigurs et al.9. También se ha objetivado este riesgo de sibilancias recurrentes, al menos hasta los 5 años, en lactantes hospitalizados por bronquiolitis asociada a hMPV10. En niños no hospitalizados hay menos estudios, destacando únicamente los estudios clásicos de Stein et al., quienes analizaron una cohorte no seleccionada encontrando que también infecciones más leves por VRS confieren riesgo de desarrollar sibilancias11. En los últimos años, el papel del RV como inductor de asma a largo plazo también ha sido estudiado. De particular interés es el trabajo de Lemanske et al.12, con una cohorte de niños que presentaron una infección por RV con sibilancias en el primer año de vida, lo que les supuso un riesgo de desarrollar sibilancias hasta la edad de 3 años, con una odds ratio de 10. La mayoría de los estudios que valoran el riesgo de desarrollar asma o sibilancias están realizados en poblaciones seleccionadas con un alto riesgo previo13,14. Y poco se conoce acerca de las infecciones respiratorias virales leves ambulatorias y el desarrollo posterior de sibilancias, y menos aún de las infecciones virales asintomáticas, aunque se asume que la gravedad de las infecciones confiere un mayor riesgo. En este estudio prospectivo se propone analizar las infecciones virales respiratorias asintomáticas y sintomáticas de diferente gravedad, durante el primer año de vida, en una cohorte de recién nacidos y su papel en el desarrollo de sibilancias recurrentes. Secundariamente se analizan la etiología y características clínicas de estas infecciones.

Pacientes y métodosReclutamiento de los recién nacidos y diseño del estudio

Se trata de un estudio de cohorte prospectivo de recién nacidos, en el que se estudió la relación entre las infecciones virales previas de diferente gravedad y la aparición de sibilancias recurrentes. Todos los recién nacidos de 4 centros de salud del Área Sur de Madrid fueron invitados a participar en el primer control de salud (7-14 días de vida). Los padres o tutores firmaron un consentimiento informado y completaron un cuestionario de datos epidemiológicos (historia de asma y atopia en la familia, exposición a humo de tabaco, datos de embarazo y parto, y número de hermanos). Se tomaron aspirados nasofaríngeos (ANF) en esta visita y en los controles de salud realizados a los 2, 4, 6 y 12 meses. Además, los niños fueron evaluados por los pediatras y se recogió otra muestra de ANF cuando desarrollaron síntomas respiratorios.

Se consideraron «controles sanos» los niños a los que se les recogió muestra en las revisiones periódicas de salud, aunque tuvieran rinorrea aislada. Se definió «infección asintomática» si estos pacientes tenían un virus en el ANF. Se consideró «infección respiratoria clínicamente significativa» en aquellos pacientes que cumplieron síntomas de infección respiratoria según se describe en la tabla 1. Se definió «primera identificación viral positiva» aquella muestra que por primera vez en la vida del niño detecta por PCR un virus respiratorio, independientemente de que fuera una infección asintomática, una infección sintomática ambulatoria o una infección sintomática que requiriese ingreso hospitalario.

Tabla 1.

Criterios clínicos de infección respiratoria

Un mínimo de 2 ítems 
Fiebre 
Rinorrea 
Tos 
Taquipnea/dificultad respiratoria 
Síntomas inespecíficos no respiratorios (al menos 2 de los 5) 
Vómitos 
Rechazo de la ingesta 
Diarrea 
Letargia 
Irritabilidad 
Datos clínicos de infección respiratoria

Los niños que cumplieron los criterios de infección respiratoria descritos en la tabla 1 fueron evaluados por el pediatra, se completó un formulario clínico y se recogió la muestra correspondiente de ANF. En el caso de que el lactante requiriese hospitalización, las variables más relevantes fueron igualmente recogidas en otro formulario. La rinorrea aislada no fue considerada una infección respiratoria clínica. Dentro de las infecciones respiratorias se distinguen las siguientes entidades: «infección respiratoria de vías altas» (IRVA) definida como aquella que cumple los criterios de la tabla 1 siempre que no se acompañara de dificultad respiratoria o sibilancias. Se consideró «bronquiolitis» el primer episodio de infección respiratoria acompañada de dificultad respiratoria y sibilancias. Los siguientes episodios de similares características, se identificaron como «sibilancias recurrentes». Los episodios de «laringotraqueobronquitis» asociaron disnea inspiratoria y sibilancias. «Laringitis» se consideró cuando se objetivó disnea inspiratoria sin sibilancias. Se clasificaron como «neumonías» los infiltrados focales y consolidaciones en la radiografía de tórax, en ausencia de sibilancias.

Se consideraron infecciones graves todas aquellas que requirieron hospitalización, siendo el resto leves.

Recogida de muestras

Cuando se cumplieron los criterios mencionados, la muestra de ANF fue recogida y refrigerada a 4°C hasta su transporte al Centro Nacional de Microbiología (Laboratorio de Gripe y Virus Respiratorios). En los pacientes hospitalizados, entre las 7:00 y 8:00h de la mañana tras el ingreso, se recogió la muestra de ANF y se mantuvo refrigerada hasta su transporte.

Estudio virológico

Se realizaron 3 ensayos de RT-nested PCR para detectar un total de 16 virus respiratorios. Para la transcripción reversa (RT) y la primera amplificación se empleó el kit Qiagen OneStep RT-PCR (Qiagen). Influenza A, B y C fueron detectados usando una PCR múltiple previamente descrita15. Una segunda PCR múltiple se empleó para detectar los virus parainfluenza (PIV) 1 a 4, coronavirus 229E y OC43, enterovirus y RV16. La presencia de VRS-A y B, hMPV, hBoV y adenovirus (ADV) fue investigada por una tercera RT-nested PCR-BRQ3.

Análisis estadístico

Los valores fueron expresados como porcentajes para las variables discretas, y como media y desviación estándar para las variables continuas. Las característicias clínicas y las variables de laboratorio fueron comparadas empleando el test t de Student, el test U Mann-Whitney, el test χ2, y el test exacto de Fisher. Un valor de p<0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. Todos los análisis fueron realizados empleando el Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 13.0.

ResultadosCaracterísticas epidemiológicas de la cohorte

Un total de 302 niños fueron reclutados al nacimiento. El 55,3% fueron varones (167), un 80% fueron de padres españoles y un 14% fueron de origen hispano. El 35% de los niños estuvieron expuestos al humo del tabaco; el 36% de las madres y el 37% de los padres tenían asma y/o atopia. Solo 2 pacientes fueron prematuros con una edad gestacional de 33 semanas. Todos los niños, excepto 7 casos, completaron el seguimiento durante un año. Estos 7 pacientes no tuvieron muestras de la visita de los 12 meses, pero se contactó con sus pediatras para obtener información clínica de su evolución y fueron finalmente incluidos en el análisis.

Muestras virológicas y resultados

Se recogieron un total de 1.239 muestras, 1.005 de las cuales correspondieron a visitas rutinarias y 288 a muestras de infecciones respiratorias. De las muestras tomadas en los controles de salud, un 30,8% (310) fueron positivas, mientras que se detectó un virus en el 77,8% de las infecciones respiratorias (224/288), p<0,001 (odds ratio: 3, IC 95%: 2,4-3,8). La frecuencia de detecciones virales en niños asintomáticos (controles sanos) se incrementó proporcionalmente con la edad de los niños, desde un 20,8% en los niños de 15 días, hasta un 42% en los niños de 12 meses. El virus identificado con mayor frecuencia fue el RV en el 82% (254) de los casos. En una pequeña proporción se encontraron ADV (9,7%), PIV (4,2%), hBoV (3,2%), hMPV (2,9%), FLU (2,2%) y VRS (1,6%) (fig. 1).

Figura 1.

Detección viral en infecciones respiratorias y en controles.

HRV, rinovirus; VRS, virus respiratorio sincitial; PIV, virus parainfluenza; HMPV, metapneumovirus humano; AD, adenovirus; FLU, virus influenza; HBoV: bocavirus humano.

(0.11MB).
Primera detección viral positiva y evolución de los niños

De los 302 lactantes incluidos en el estudio, 239 (79%) tuvieron, al menos, una detección viral positiva durante el primer año de vida (fig. 2). El virus más frecuentemente identificado fue el RV (181 muestras, 71%), seguido en menor proporción por el PIV (6,3%), ADV (5%) y VRS (6%). Solo en 21 casos (8,8%) se detectaron coinfecciones. La edad media de la primera identificación viral fue 3,4 (DE 2,8) meses. Esta primera determinación viral positiva se asoció en 45 casos (20%) con infección de vías altas, en 19 (8,5%) con bronquiolitis, y en los 159 casos restantes (70%) los niños fueron asintomáticos y las muestras habían sido recogidas durante las visitas rutinarias de salud.

Figura 2.

Primera detección viral positiva y diagnóstico clínico asociado.

(0.1MB).

Se analizó la evolución de los niños que tuvieron al menos una muestra viral positiva, y 27 (11%) desarrollaron sibilancias recurrentes durante el primer año (2,9 [DE 1,2] episodios, rango 2-5) (fig. 3). El RV fue el primer virus identificado en 18 casos (66%) y de ellos, 14 niños se encontraban asintomáticos cuando se recogió la muestra (visita rutinaria) (52%). La edad media de los niños que desarrollaron sibilancias recurrentes en su primera determinación positiva fue 2 (DE 1,3) meses (todos salvo 3 tenían menos de 3 meses). Los episodios de bronquiolitis de estos 27 niños requirieron hospitalización en 10 casos (37%). El virus más frecuente fue el RV, tanto en las bronquiolitis más leves ambulantes (11/17, 69%) como en las que requirieron hospitalización (7/10, 70%).

Figura 3.

Situación clínica (gravedad) del primer aislamiento viral positivo en los niños que desarrollaron sibilancias recurrentes.

(0.06MB).

Desarrollaron episodios de sibilancias recurrentes (al menos uno tras la bronquiolitis inicial) el 58,3% de los niños cuya primera identificación viral positiva fue una infección grave que precisó hospitalización vs. el 8,6% de los lactantes cuya primera detección viral fue una infección leve ambulatoria o una detección asintomática, p<0,001 (odds ratio: 2,18; IC 95%: 1,05-4,5). Un total de 5 niños recibieron montelukast o budesonida durante su evolución (18%, 3 habían sido hospitalizados y 2 ambulatorios durante su primera identificación viral positiva). La historia familiar de asma o atopia no fue diferente entre los niños con o sin sibilancias recurrentes.

Características de las infecciones ambulantes y hospitalizadas

Se recogieron 288 episodios de infección ambulatoria, correspondientes a 160 niños (53% del total de los niños incluidos) que sufrieron entre 1 y 6 episodios (1,6 [DE 1]). Los síntomas más comunes fueron fiebre en 90 casos (38%), rinorrea en 224 (96%), tos en 223 (96%), dificultad respiratoria en 51 (21%) y síntomas inespecíficos en 35 (15%). Los diagnósticos más frecuentes fueron infección respiratoria alta (147, 51%), bronquiolitis (48, 16%) y, con menos frecuencia, episodios recurrentes de sibilancias, laringitis y neumonía. Solo 2 pacientes tuvieron infiltrados radiológicos y ambos precisaron hospitalización durante su evolución. Los virus detectados en estos episodios fueron (fig. 2) RV en 127 casos (55,8%), seguido por PIV (13%), VRS (12,5%), hMPV (8,9%) y FLU (8%). El agente causal de infección respiratoria de vías altas fue RV en el 61% de los casos, seguido por PIV (13%) y ADV (11%). En los niños con bronquiolitis se detectó RV en el 53%, VRS en el 25% y hMPV en el 8% de los casos.

Un total de 19 episodios de hospitalización correspondientes a 14 niños fueron analizados (14/302; 4,6% de la cohorte, y 5,8% de los niños con una identificación viral positiva). Cinco pacientes fueron hospitalizados más de 2 veces en el primer año de vida. El 58% de los casos (11) fueron mujeres. La edad media al ingreso fue 3,6 (DE 2,5) meses (rango 6 días-8 meses). El 42% presentaron fiebre (38,6°C [DE 0,9]) con una duración de 3,5 (DE 2) días. El 68% (13/19 episodios) necesitaron oxígeno durante una media de 5 (DE 3) días, y la duración de la estancia fue 5,8 (DE 3,6) días. El 26% de ellos (5/19) tuvieron un infiltrado radiológico. El diagnóstico fue bronquiolitis en 12 casos (63%), episodio de sibilancias en 3 (15%), infección respiratoria de vías altas en 3 y neumonía en un caso. Solo 3 niños recibieron tratamiento antibiótico. Se detectó VRS en el 42% de los episodios y RV en el 52%. Se detectó coinfección viral en 4 casos.

Discusión

Un considerable número de lactantes presentan una detección para virus respiratorios durante su primer año de vida, alcanzando el 79% en nuestra cohorte. Más de la mitad de los niños tienen al menos una infección sintomática ambulatoria, con una media de 1,6 infecciones sintomáticas por año (rango 1-6). Y alrededor de un 5% necesitan hospitalización. El virus más frecuentemente identificado fue RV en todos los casos, tanto en niños sintomáticos (43%) como en asintomáticos (25%).

El 11% de los niños que tuvieron una detección viral positiva desarrollaron posteriormente sibilancias recurrentes en el primer año de vida, pero aquellos que precisaron hospitalización debido a bronquiolitis tuvieron mucho mayor riesgo (58%, odds ratio: 2,18) comparados con aquellos cuya primera infección fue leve o asintomática.

Nuestros datos coinciden con el estudio realizado por Rhedin et al. en un grupo de niños ambulatorios con infecciones respiratorias y sus controles asintomáticos. Rhedin et al. detectaron virus respiratorios en el 72,3% de los casos (n=151) y en el 35,4% de los controles (n=74) (p=0,001). El virus más comúnmente identificado fue el RV tanto en pacientes como en controles (47,9 y 21,5%, respectivamente)6. Aunque las infecciones por RV son frecuentes, un estudio reciente empleando secuenciación de nucleótidos ha demostrado que la presencia prolongada de ARN de RV en el tracto respiratorio después de una infección respiratoria alta fue infrecuente (<5%) en lactantes sanos. La detección de ARN de RV en un lactante representó más probablemente una nueva infección en un periodo de 30 días17. Otro estudio mostró también que la detección del mismo tipo de virus por más de 2 semanas es inusual18. Nuestros niños clasificados como sanos (visitas rutinarias para vacunación) tenían una importante proporción de RV probablemente porque la rinorrea aislada no se tomó en consideración y es un síntoma frecuente en niños, que no contraindica la vacunación. Sin embargo, es posible que la rinorrea sea la sintomatología asociada a verdaderas infecciones leves por RV. Desafortunadamente, no tenemos registrado el porcentaje de niños considerados controles sanos que tenían rinorrea como único dato. Esto está de acuerdo con la hipótesis de Jartti et al. de que el RV siempre causa una verdadera infección con o sin síntomas relevantes5. Aunque algunos autores como Jansen et al.19, que detectaron mayor carga viral de RV en niños con infección aguda sintomática respecto a los asintomáticos, o como Utokaparch et al.20, quienes detectaron significativamente más elevada la carga viral de RV en infecciones del tracto respiratorio inferior, otros como Takeyama et al.21 no encuentran correlación entre la carga viral del RV y la severidad de la enfermedad. En cualquier caso, el significado clínico de la carga viral en muestras respiratorias no está bien establecido y nosotros no hemos realizado carga viral en nuestros pacientes.

Nos gustaría también mencionar el bajo porcentaje de coinfecciones virales detectadas en nuestra cohorte (solo 8,8%), mientras en otras series, incluyendo estudios previos de nuestro grupo, las coinfecciones alcanzaron el 46% en infecciones por RV en niños hospitalizados22. Creemos que la edad de nuestros pacientes (una importante proporción de muestras fueron recogidas en niños menores de 6 meses) y el hecho de incluir las infecciones leves y las detecciones asintomáticas podrían explicar la baja proporción de coinfecciones.

Van der Gugten et al.23, en una cohorte de 140 niños recién nacidos, con un diseño bastante similar al nuestro, encontraron que las infecciones por RV no estaban relacionadas con sibilancias a los 4 años, pero las infecciones por RV asociadas a sibilancias en el primer año de vida fueron un indicador del riesgo de desarrollar sibilancias recurrentes posteriormente. Aunque ellos no estudiaron la severidad del episodio agudo, las infecciones leves sin sibilancias no se asociaron con un mayor riesgo. La conclusión que obtienen es la misma que la encontrada en nuestra cohorte, en la cual las infecciones por RV y también por VRS —de la suficiente severidad como para causar bronquiolitis que requiere hospitalización— son un factor de riesgo para desarrollar sibilancias incluso en el primer año de vida. El seguimiento de nuestra cohorte en el futuro inmediato nos permitirá conocer si el riesgo de sibilancias permanece elevado en la edad preescolar. Como Lemanske et al.12 sugirieron en su estudio, la severidad de las infecciones es un factor de riesgo para el desarrollo de asma y sibilancias recurrentes. Diferentes estudios han mostrado que las bronquiolitis severas asociadas a infección por RV suponen un riesgo mayor de asma, pero como ya hemos discutido anteriormente, estos estudios están realizados en poblaciones seleccionadas24-26. Nuestra serie, que analiza infecciones tanto asintomáticas como sintomáticas, así como la gravedad a una edad temprana (menos de 3 meses en la mayoría de los primeros episodios) en una población no seleccionada, aporta una aproximación más completa a esta cuestión.

Aunque nuestro estudio tiene algunas fortalezas, como la cohorte no seleccionada, el análisis de todos los virus respiratorios (no solo de los más frecuentes) y la presencia de infecciones asintomáticas, algunas consideraciones metodológicas merecen un comentario. No hemos realizado muestras semanales para estudiar la eliminación de los virus y su duración, y tampoco hemos realizado un genotipado del RV. La duración del seguimiento es aun corta, y el número de pacientes con sibilancias recurrentes es pequeño. Sin embargo, pensamos que la asociación encontrada es valorable y que probablemente obtendremos más conclusiones en los próximos años. Hasta entonces, podemos afirmar que las infecciones respiratorias en los primeros meses de vida, suficientemente graves como para requerir hospitalización, suponen un factor de riesgo para el desarrollo de sibilancias recurrentes.

Financiación

Este estudio ha sido parcialmente financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias: PI12/0129, por la Beca de Investigación 2011 de la Asociación Española de Pediatría (AEP) y por la Beca de Investigación 2011 de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

ANEXO 1
Grupo de Estudio de Sibilancias Recurrentes

Luis Carlos Aragón: Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España.

Ana María Berroya: Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España.

Laura Carretero:Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España.

José María de Cea: Servicio de Pediatría, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España.

Sandra García-Estevez: Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España.

Gema García-Ron: Centro de Salud María Jesús Hereza, Leganés, Madrid, España.

Mónica Gonzalez-Esguevillas: Centro de Salud María Jesús Hereza, Leganés, Madrid, España.

Carmen Luján: Centro de Salud Jaime Vera, Leganés, Madrid, España.

Mar Molinero: Laboratorio de Gripe y Virus Respiratorios, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España.

Fermín Vinaixa: Centro de Salud Leganés Norte, Leganés, Madrid, España.

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Los miembros del Grupo de Estudio de Sibilancias Recurrentes se presentan en el Anexo 1.

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