Introducción
El estudio inicial de los pacientes con sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal incluye la radiología con contraste baritado 1,2 (RCB), ecografía, endoscopia digestiva y biopsia 3. Las dos últimas técnicas diagnósticas son invasivas y no exentas de complicaciones, y pueden requerir el empleo de una sedación profunda en niños, además de una adecuada limpieza intestinal mediante enemas.
La gammagrafía con leucocitos marcados (GLM) es una técnica no invasiva, que no requiere preparación previa por parte del paciente, y cuya única molestia consiste en una venopunción para la extracción de 30-60 ml de sangre. Ha demostrado desde hace tiempo ser una herramienta útil tanto en el diagnóstico de los pacientes adultos con enfermedad inflamatoria intestinal, como en la valoración pronóstica, establecimiento del tratamiento adecuado, monitorización de la respuesta al tratamiento y detección de recidivas 4.
La evolución desde el inicial marcaje celular con 111In 5 (oxina, tropolona) hasta el actual con 99mTc-hexametil propilen amino oxima (HMPAO) ha mantenido o mejorado el rendimiento diagnóstico 6,7 disminuyendo significativamente la irradiación sufrida por el paciente durante el procedimiento gammagráfico, hecho de particular interés cuando se estudia a la población pediátrica, proporcionando una irradiación mucho menor que la RCB.
El objetivo del presente estudio es determinar si, al igual que ocurre en adultos, la GLM es de utilidad en el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal en niños, así como en el control y detección de recidivas de la enfermedad cuando existen síntomas de sospecha.
Material y método
Se ha estudiado de forma retrospectiva la presencia de enfermedad inflamatoria intestinal en 58 estudios, 33 pacientes, 15 varones, con una edad media de 10,7 ± 2,2 años (intervalo 5-15 años). En 29 ocasiones la gammagrafía se realizó con fines diagnósticos, y en el resto como control evolutivo de la enfermedad (23 estudios) o para la detección de recidiva (6 estudios). Todos ellos fueron valorados clínicamente atribuyéndoles un valor según el Pediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) 8, y se les practicó una GLM y estudio analítico de sangre que incluyó la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva, cifra total de leucocitos en sangre, hierro y ferritina. De los 29 estudios practicados en el momento del diagnóstico se pudo comparar con RCB en 22 pacientes, con ecografía en 22, con colonoscopia en 16
y con biopsia en 13. El diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal se realizó mediante los criterios habituales valorando los resultados de todas las exploraciones excepto la GLM. En los casos donde no se realizó la colonoscopia fue el seguimiento evolutivo o la evidencia de otros diagnósticos los que descartaron la enfermedad inflamatoria intestinal. La presencia de recidiva de la enfermedad se estableció mediante la situación clínica y analítica de los pacientes.
El diagnóstico fue de enfermedad de Crohn en 12 casos y colitis ulcerosa en 4. En los restantes 17 casos en los que se descartó una enfermedad inflamatoria intestinal el diagnóstico final fue adenitis mesentérica (2), dolor abdominal funcional (13) o hiperplasia nodular linfoide (2).
El marcaje celular se realizó siguiendo los protocolos habituales 9 mediante la extracción de 20-50 ml de sangre venosa en una jeringa de 60 ml que contenía 5 ml de anticoagulante ACD y 5 ml de sedimentador Hidroxi Etil Almidón. Después de la sedimentación y centrifugación se obtuvo un botón leucocitario que fue marcado con 1 ml de 99mTc-HMPAO (Ceretec; Nycomed Amersham). La dosis administrada fue ajustada por los kilogramos de peso corporal de cada niño teniendo en cuenta las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Pediatría de la Sociedad Europea de Medicina Nuclear, y en base a una dosis de adulto de 740 MBq. Previamente a su administración se calculó la eficiencia de marcaje (eficiencia = actividad botón leucocitario x 100/actividad botón leucocitario + actividad del sobrenadante).
La eficiencia media de marcaje de los leucocitos fue del 62,8 ± 10,4 %. Se practicaron detecciones centradas en abdomen y pelvis a los 45 y 100 min aproximadamente de la administración intravenosa de los leucocitos marcados. No se intentaron detecciones más tardías para evitar la presencia de actividad fisiológica de eliminación del radiotrazador 10,11. La valoración de la GLM fue realizada por un médico especialista en medicina nuclear sin conocimiento de la clínica, diagnóstico o resultado de otras exploraciones. Atendiendo a la distribución del radiotrazador se estimó que la calidad del estudio era buena en el 60 % de los estudios, aceptable en el 17 %, regular en el 7 % y mala en 3 %. La presencia de captación anormal del radiotrazador fue considerada como criterio de positividad de la exploración, y se efectuó una valoración semicuantitativa de dicha captación de acuerdo con los siguientes criterios: a) leve, cuando la intensidad de captación era menor o igual a la existente en la médula ósea del hueso ilíaco; b) moderada, si la intensidad era mayor que la de la médula ósea pero inferior a la hepática, y c) grave, cuando la intensidad de captación era igual o superior a la hepática. De esta forma se estableció una valoración global de la enfermedad en 4 grados: normal, leve, moderada y grave. Además, se
realizó un estudio por segmentos intestinales (intestino delgado, colon derecho, colon transverso, colon descendente y recto-sigma) estableciendo un sistema de puntuación por segmentos (normal = 0, leve = 1, moderado = 2, grave = 3) que al ser sumados dio el índice de actividad gammagráfico 10 total del paciente indicativo del grado de actividad inflamatoria gammagráfica en ese momento.
La comparación estadística entre variables cualitativas y cuantitativas se ha realizado mediante el análisis de varianza. Para valorar la relación lineal entre variables cuantitativas se ha empleado el coeficiente de correlación de Pearson. En todas las situaciones el valor máximo de p aceptado como significativo ha sido de 0,05.
Resultados
Estudios de diagnóstico
La GLM fue normal en los 17 casos en los que se descartó una enfermedad inflamatoria intestinal, y no existió ningún resultado falsamente positivo. El resto de exploraciones diagnósticas convencionales tampoco mostró alteraciones propias de la enfermedad.
Entre los pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal, la concordancia de resultados de la GLM con la RCB fue 7 de 10, con la ecografía 6 de 11, con la colonoscopia 9 de 12 y con la biopsia 8 de 10. En cuanto a la concordancia de la colonoscopia con la RCB y la ecografía fue 4 de 9 y 3 de 9, respectivamente (tabla 1). Los casos discordantes GLM+/RCB se produjeron en 2 casos de enfermedad de Crohn y en uno de colitis ulcerosa, GLM+/ecografía en 2 casos enfermedad de Crohn y 3 de colitis ulcerosa, GLM/colonoscopia+ en un caso de enfermedad de Crohn y uno colitis ulcerosa, y GLM/biopsia+ en este último paciente con colitis ulcerosa. Aquellos casos con colonoscopia patológica y GLM normal también presentaron una RCB y ecografía negativas. Mención especial merece un paciente con diagnóstico final de enfermedad de Crohn mediante RCB y ecografía, con colonoscopia normal y biopsia colónica no concluyente, que presentó un intenso cúmulo patológico de leucocitos en el cuadrante inferior derecho del abdomen en la GLM (fig. 1).
Figura 1.Paciente de 9 años de edad con síntomas severos sugestivos de enfermedad inflamatoria intestinal. La colonoscopia fue negativa y la biopsia colónica no concluyente. Diagnosticada de enfermedad de Crohn ileal por radiología con contraste baritado y ecografía patológicas. Las imágenes inicial y tardía de la gammagrafía con leucocitos marcados muestra un intenso cúmulo patológico de leucocitos en el cuadrante inferior derecho del abdomen compatible con inflamación grave en asa ileal.
Incluyendo todos los estudios realizados en el momento del diagnóstico se ha observado que conforme aumenta el grado de gravedad en la GLM el índice clínico (PCDAI) también se incrementa significativamente (p < 0,001), existiendo una correlación positiva entre el índice de actividad gammagráfica del paciente y el índice clínico (r = 0,76; p < 0,001). Del mismo modo se ha comportado la proteína C reactiva, aumentando sus valores de forma paralela a la gravedad gammagráfica de la enfermedad (p = 0,01). La comparación entre el resto de parámetros analíticos y los diferentes grados de gravedad gammagráficos no ha alcanzado diferencias estadísticamente significativas, si bien ha existido una correlación positiva entre el índice de actividad gammagráfica y los valores de VSG (r = 0,62; p < 0,005) y la cifra total de leucocitos (r = 0,684; p < 0,005).
Estudios de seguimiento evolutivo
En las GLM realizadas durante el seguimiento de la enfermedad en los pacientes ya tratados (fig. 2) la concordancia de resultados con la valoración clínica en cuanto a la presencia de síntomas se produjo en 22 de 29 casos (tabla 2). En 5 pacientes asintomáticos la GLM fue patológica aunque con un grado de inflamación leve. Al igual que en los estudios diagnósticos, el índice clínico ha aumentado significativamente con la gravedad gammagráfica (p < 0,005) (fig. 3), con una aceptable correlación con el índice de actividad gammagráfica (r = 0,62; p < 0,001).
Figura 2.Niña de 10 años con importantes síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal y estudio analítico gravemente alterado. Colonoscopia y biopsia compatibles con enfermedad de Crohn. Ecografía normal. La gammagrafía con leucocitos marcados en el momento del diagnóstico (izquierda) muestra inflamación pancolónica de carácter moderado, con mayor afectación en ciego y colon ascendente. Tras el tratamiento (derecha) se normaliza la gammagrafía con leucocitos marcados lo cual es indicativo de buena respuesta con ausencia de actividad inflamatoria.
Figura 3. Comparación entre el índice clínico y el grado de gravedad gammagráfica en el seguimiento evolutivo de la enfermedad.
La diferencia de valores de los parámetros analíticos dentro de los distintos grupos de gravedad gammagráficos no han alcanzado significación estadística, y únicamente ha existido una débil correlación entre la VSG y el índice de actividad gammagráfica (r = 0,50; p < 0,05). Llama la atención la presencia de 5 pacientes con un estudio analítico dentro de los límites normales y presencia de captación patológica en la GLM, tres de ellos con una intensidad leve y dos moderada. Por otra parte, un paciente con analítica levemente alterada no presentó alteraciones gammagráficas.
En cuanto a los 6 pacientes que presentaron una recidiva de la enfermedad todos ellos mostraron síntomas, cinco tenían una analítica alterada y otros cinco captación patológica en la GLM (fig. 4). En un paciente con enfermedad de Crohn la analítica era normal pero la GLM detectó un intenso y extenso cúmulo patológico de leucocitos en colon. En otro paciente con colitis ulcerosa la GLM fue normal pero el estudio analítico resultó levemente alterado, siendo diagnosticada la recidiva mediante colonoscopia y biopsia.
Figura 4.Colitis ulcerosa diagnosticada mediante colonoscopia y biopsia, con radiología con contraste baritado y ecografía negativas. La gammagrafía con leucocitos marcados al diagnóstico (izquierda) es compatible con pancolitis. La respuesta al tratamiento es buena con normalización de la sintomatología, aunque persiste una leve actividad inflamatoria en el colon transverso en la gammagrafía con leucocitos marcados (centro). A los 2 años la paciente presenta un nuevo brote muy sintomático y la gammagrafía con leucocitos marcados muestra una grave inflamación en colon descendente y sigma (derecha).
Discusión
En la actualidad, el método de referencia para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal es la colonoscopia y biopsia colónica. La necesidad de preparación previa y su invasividad son sus principales desventajas, particularmente en la población pediátrica. Además, la muestra biópsica puede no ser representativa del estado del resto del colon o íleon fundamentalmente en la enfermedad de Crohn donde los cambios inflamatorios no suelen ser uniformes. Tanto la colonoscopia como los métodos radiológicos no siempre se pueden aplicar en las formas graves de la enfermedad inflamatoria intestinal. En estos casos donde otras técnicas diagnósticas no se pueden realizar o sus resultados no son concluyentes la GLM puede demostrar la presencia de ileítis y/o colitis 9,12.
La GLM tiene un importante papel en el manejo de los pacientes adultos con enfermedad inflamatoria intestinal 13. En la población pediátrica ha sido menos estudiada ya que el volumen de sangre extraída es limitado y ello conlleva mayores dificultades del marcaje celular, si bien en esta serie la eficiencia de marcaje media ha sido satisfactoria y la calidad de la mayor parte de los estudios suficientemente buena para su correcta interpretación 14,15.
Aunque hay que tener en cuenta que en este estudio no se han obtenido cifras de sensibilidad y especificidad por considerar el tamaño de la muestra insuficiente, ni tampoco se ha realizado un análisis comparativo por segmentos entre las diferentes técnicas diagnósticas, la comparación paciente a paciente al diagnóstico de la GLM con la colonoscopia ha mostrado concordancia de resultados en el 87 % de los casos (eliminando el resultado falso negativo de la colonoscopia en un paciente con enfermedad de Crohn ileal) con tan sólo dos falsos negativos y ningún falso positivo. La concordancia de la RCB y la ecografía con la colonoscopia ha sido claramente inferior 16,17. Estos datos están en la línea de los obtenidos por otros autores 10,14,15,18,19 y en contra de Grahnquist et al 20 que informan de un alto número de resultados falsos negativos de la GLM. También se ha descrito una mayor sensibilidad de la GLM respecto de la tomografía computarizada 21.
El índice de actividad gammagráfico ha mostrado una buena correlación con el índice clínico tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento 10 por lo que se puede emplear para valorar la respuesta al tratamiento, no presenta riesgos significativos y proporciona información cuantitativa. Además, es más cómoda para el paciente que la endoscopia e irradia prácticamente la mitad que los estudios radiológicos 22. Estos últimos tienden más a mostrar los cambios crónicos mientras que la GLM valora mejor la actividad inflamatoria aguda, la recurrencia postoperatoria de la enfermedad de Crohn 23 y el componente inflamatorio de una estenosis 9.
Al igual que Charron 24, hemos observado una correlación positiva entre el índice de actividad gammagráfico y los parámetros analíticos de inflamación al diagnóstico (VSG, cifra de leucocitos), la cual ha disminuido durante el seguimiento de la enfermedad conforme el grado de inflamación decrece. El hecho de que hayan existido 5 pacientes con una GLM de control patológica y analítica normal nos hace pensar que esta última por sí sola no puede considerarse criterio de ausencia de inflamación activa 25.
En esta serie la GLM ha sido capaz de demostrar la presencia de recidiva de la enfermedad en 5 de 6 estudios, sin que pudiera detectar en un paciente un brote de carácter leve. Los parámetros analíticos de inflamación presentaron una capacidad de detección similar, también con un resultado negativo ante una recidiva gammagráfica grave. Por ello creemos que ante el dilema de si un paciente sintomático presenta una recidiva de su enfermedad es necesaria una valoración tanto analítica como gammagráfica, y en nuestro hospital hemos incluido la GLM dentro del protocolo de estudio de dichos pacientes.
Nuestros resultados indican que la GLM es una técnica aplicable en la población pediátrica, y útil como complemento a la endoscopia y biopsia para la valoración diagnóstica inicial del grado y extensión de la inflamación intestinal. Además, es capaz de detectar la presencia de inflamación activa durante el seguimiento evolutivo incluso cuando los parámetros analíticos son normales, y se debe realizar siempre que se sospeche una recidiva de la enfermedad.
Correspondencia: Dr. José Verdú Rico.
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital de San Juan de Alicante.
Ctra. Nacional Alicante-Valencia 334, s/n. Alicante. España.
Correo electrónico: verdu_jos@gva.es
Recibido en junio de 2005.
Aceptado para su publicación en enero de 2006.
