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Vol. 63. Núm. 4.
Páginas 321-329 (Octubre 2005)
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Páginas 321-329 (Octubre 2005)
DOI: 10.1157/13079833
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Lupus eritematoso sistémico pediátrico
Systemic lupus erythematosus in children
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D. Stichweha, V. Pascuala
a Baylor Institute for Immunology Research. Dallas. Texas. Estados Unidos.
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TABLA 1. Criterios revisados de la clasificacion de lupus eritematoso sistémico
TABLA 2. Laboratorios y exploraciones de rutina indicadas para el seguimiento de pacientes ambulatorios con lupus eritematoso sistémico pediátrico
TABLA 3. Instrumentos para la evaluación de niños con lupus eritematoso sistémico
TABLA 4. Tratamiento actual para el lupus eritematoso sistémico pediátrico
TABLA 5. Nuevos tratamientos en desarrollo para el lupus eritematoso sistémico
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El lupus eritematoso sistémico (LES) pediátrico es una enfermedad autoinmunitaria crónica con manifestaciones clínicas complejas. A pesar de que la presentación, las manifestaciones clínicas, los hallazgos inmunológicos y el tratamiento del LES pediátrico son similares a los de pacientes adultos, hay aspectos especiales que se deben considerar en la población pediátrica. La supervivencia de pacientes con LES ha mejorado notablemente en la última década gracias al diagnóstico precoz de la enfermedad, el reconocimiento de pacientes con formas más leves de la enfermedad y la instauración de tratamientos tempranos y más agresivos. Sin embargo, el pronóstico de pacientes con LES continúa siendo grave. Aunque la patogénesis del LES continúa sin conocerse por completo, diferentes factores interactúan en su desarrollo: factores ambientales, hormonales y genéticos. Con el mejor entendimiento de la patogenia del LES, el desarrollo de tratamientos más específicos y menos tóxicos ayudarán a mejorar el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad.
Palabras clave:
Lupus eritematoso sistémico
Niños
Pediatric systemic lupus erythematosus (pSLE) is a chronic mutisystemic autoimmune disease with complex clinical manifestations. Although the presentation, clinical manifestations, immunological findings and treatment issues of pSLE are similar to those of adult SLE patients, there are special issues which need to be considered when dealing with SLE in children. During the last decade survival has improved remarkably as a result of earlier diagnosis, recognition of milder disease and better approaches to therapy. However, pSLE remains a potentially serious condition. Although the pathogenesis of SLE remains poorly understood, susceptibility involves a combination of environmental, hormonal and genetic factors.Better understanding of SLE pathogenesis will hopefully lead to more specific and less toxic therapies for this disease.
Keywords:
Systemic lupus erythematosus
Children
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Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica compleja que resulta del la interacción de factores ambientales, hormonales y genéticos. En los niños, la forma de presentación, la evolución clínica y los hallazgos inmunológicos se diferencian muy poco de los de los adultos con LES 1.

En la ultima década, el pronóstico de los pacientes con LES ha mejorado notablemente. Pero a pesar de la similitud en las opciones diagnósticas y terapéuticas en niños y adultos, existen aspectos especiales que se deben considerar en niños y adolescentes con LES: las formas del lupus eritematoso sistémico pediátrico (LESp) son más graves que las de la población adulta. Además, el LESp interfiere de forma importante en la adaptación escolar, así como en aspectos psicosociales, relacionados, entre otros, con la apariencia física y el retraso del crecimiento en la población pediátrica 2.

Epidemiología

El LESp representa aproximadamente entre el 15 y el 20 % del total de los pacientes con LES 1,3-5. Es más común en el sexo femenino que en el masculino, con una relación femenino:masculino de 2,3:1 a 9:1, dependiendo del estudio 6-11.

La incidencia de la enfermedad varía en los diferentes grupos étnicos. En mujeres caucásicas la incidencia de LES con inicio antes de los 19 años de edad es entre 6 y 18,9 casos/100.000, mientras que en mujeres afroamericanas es de 20-30/100.000 y en mujeres oriundas de Puerto Rico es de 16-36,7/100.000 12. El diagnóstico del LES no es común antes de los 10 años de edad y la edad promedio de presentación es 12,1 años 6-11.

Las secuelas y la mortalidad del LESp se asocian con varios factores de riesgo: edad temprana al diagnóstico, sexo masculino y raza no caucásica (afroamericana, asiática e hispana) 5,13,14. En la población afroamericana la afectación renal y neuropsiquiátrica (LES-NP) tiene tendencia a ser más grave 15. Sin embargo, la asociación entre estos factores de riesgo y un peor pronóstico es controvertida 14,16.

En los últimos 50 años, la tasa de supervivencia del LESp ha mejorado de forma espectacular. De los años 1995 a 2004, la tasa de supervivencia a los 5 años ha aumentado del 50 al 90 % en pacientes con LESp 8.

Manifestaciones clínicas generales

Las características clínicas y la afectación de los diferentes órganos varían dependiendo de la edad de presentación, el sexo y la raza. En general, los niños con LES desarrollan formas más graves de la enfermedad con un curso clínico más agresivo en comparación a los adultos con LES. La tasa de afectación de los diferentes órganos implicados en la enfermedad es también superior en niños con LES 2,17.

Al inicio, el 40-90 % de los niños se manifestarán con síntomas constitucionales (fiebre, cansancio o pérdida de peso), el 20-82 % con afectación renal, el 20-74 % con síntomas musculoesqueléticos, el 22-74 % con eritema malar, el 15-45 % con linfadenopatías y el 15-74 % con visceromegalia 4,7,9,18.

Manifestaciones cutáneas

La piel se afecta con frecuencia en el LESp. Se han descrito diversas manifestaciones cutáneas en niños durante la evolución de la enfermedad incluyendo: eritema malar (22-74 %), úlceras orales (26-48 %), erupción vasculítica (10-52 %), fotosensibilidad (16-50 %), alopecia (7-48 %), lesiones discoides (5-19 %) y fenómeno de Raynaud 4,7,9,18,19.

Manifestaciones musculoesqueléticas

La artritis ocurre en más del 75 % de los pacientes pediátricos con LES 2. Puede ser variable, habitualmente se presenta como una poliartritis simétrica, no erosiva, muy dolorosa, que afecta a articulaciones grandes y pequeñas y rara vez se asocia con cambios radiográficos.

En general, la artritis lúpica responde al tratamiento convencional. Ciertamente, la artritis puede ser la única manifestación del LES y, aunque algunos pacientes son inicialmente diagnosticados de artritis juvenil según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), posteriormente cumplen los criterios diagnósticos clínicos y serológicos de LES 2.

Entre el 20 y el 30 % de los pacientes presentan mialgias, aunque el desarrollo de verdadera miositis es menos frecuente. Las manifestaciones musculoesqueléticas también pueden ser secundarias a efectos adversos de los diversos tratamientos utilizados. Se han descrito complicaciones musculoesqueléticas derivadas del tratamiento como necrosis avascular, osteoporosis y retraso del crecimiento.

Alteraciones hematológicas

Hasta el 39 % de los niños con LES desarrollan alteraciones hematológicas durante el transcurso de la enfermedad, uno de los criterios diagnósticos de LES del ACR 20,21.

La trombocitopenia autoinmunitaria es la manifestación inicial en el 15 % de los casos pediátricos, aunque puede preceder en varios años a la aparición de LES 1,3-5,21,22. Se ha sugerido que entre el 20 y el 30 % de los niños con púrpura trombocitopénica idiopática y anticuerpos antinucleares positivos en suero, desarrollarán posteriormente LES 21. En el 27-52 % de los casos pediátricos se observa leucopenia, principalmente debido a la disminución del número de linfocitos totales. La granulocitopenia también es común 3.

Las alteraciones en la coagulación son hallazgos frecuentes. La prueba de Coombs es positiva en aproximadamente el 30-40 % de los pacientes; sin embargo, menos del 10 % desarrollarán hemólisis 6. En el 75 % de los pacientes con LESp se detectan anticuerpos antifosfolípido (AAF) 23. Los pacientes pediátricos con LES y AAF, específicamente el anticoagulante lúpico (AL), corren riesgo de desarrollar fenómenos tromboembólicos. La incidencia de tromboembolismos en pacientes con AL positivo es del 54 % 24. Por tanto, se debe considerar la anticoagulación de por vida después del primer episodio tromboembólico.

Manifestaciones cardíacas

La afectación cardíaca en el LESp es similar a la de adultos con LES. Las formas principales son cuatro: pericarditis (la forma más común de afectación cardíaca), miocarditis, enfermedad valvular y enfermedad coronaria secundaria a arteritis coronaria o aterosclerosis 25. Las alteraciones cardíacas asintomáticas se ven con frecuencia en el LESp 25,26. De hecho, la isquemia miocárdica se ha descrito en el 16 % de los niños asintomáticos 26.

La afectación cardíaca en los pacientes con LESp se reconoce hoy en día como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en esta población. Los niños con LES presentan tasas mucho mayores de enfermedad coronaria que la población control. Este aumento en la incidencia de enfermedad coronaria se explica en parte por el incremento en los factores de riesgo cardíacos convencionales 27. Estos factores de riesgo incluyen: dislipidemia, concentraciones elevadas de homocisteína, presencia de AAF, AL, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, proteinuria en rango nefrítico, expresión aumentada del ligando del CD40 y obesidad secundaria al uso de esteroides 27. Actualmente, el grupo de estudio multicéntrico Atherosclerosis Prevention in Pediatric Lupus Erythematosus (APPLE) está evaluando el papel de las estatinas en la prevención de la aterosclerosis en la población pediátrica con LES.

Manifestaciones neuropsiquiátricas

El LES-NP se produce en el 20-45 % de niños y adolescentes, y constituye la tercera causa de mortalidad en esta población 2,28,29. A diferencia de otras manifestaciones de la enfermedad, existe afectación del sistema nervioso central (SNC) entre el 75 y el 80 % de los pacientes durante el primer año tras el diagnóstico de LESp 2. Las manifestaciones del LES-NP son diversas, y varían desde una disfunción global del SNC con parálisis y convulsiones, hasta síntomas más leves o focales como cefalea o pérdida de la memoria 2. La presencia de AAF se asocia a trombosis y accidente cerebrovascular 30.

El diagnóstico del LES no pediátrico continúa siendo un reto debido a la falta de pruebas serológicas específicas 2. Aunque en general las pruebas de neuroimagen suelen ser de bastante utilidad clínica, el análisis del líquido cefalorraquídeo, el electroencefalograma, la tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden ser completamente normales en estos pacientes 2. Por otra parte, las pruebas funcionales de neuroimagen pueden presentar alteraciones en pacientes por lo demás asintomáticos 28 lo cual complica su interpretación. Se han estudiado diversas modalidades radiológicas para determinar si existe relación entre el estado clínico y las anomalías radiológicas del SNC, sin que exista consenso en la actualidad 30.

Afectación pulmonar

En el LESp el rango de afectación pulmonar es muy variable (5-77 %) según las diferentes series publicadas hasta el momento 29,31,32. Las manifestaciones pulmonares varían desde alteraciones subclínicas hasta formas más complicadas que pueden llevar a la muerte. Las formas más frecuentes de afectación pulmonar incluyen pleuritis (forma más común), neumonitis, neumonía, neumotórax, enfermedad intersticial difusa, hipertensión pulmonar y hemorragia pulmonar; complicación infrecuente pero potencialmente letal. La mayoría de los niños desarrollan manifestaciones pulmonares en algún momento de la evolución de la enfermedad. La afectación pulmonar asintomática o subclínica en el LESp puede ser más común de lo que se piensa. Hasta en el 40 % de los pacientes con LESp, sin evidencia clínica o cambios radiológicos de afectación pulmonar, se han encontrado pruebas de función pulmonar alteradas 31. El patrón de enfermedad pulmonar que se observa con más frecuencia es la enfermedad pulmonar restrictiva 28. A pesar de que las pruebas de función pulmonar no se correlacionan con las manifestaciones clínicas, proporcionan una cuantificación objetiva del tipo e intensidad de la lesión funcional observada 32.

Afectación renal

La afectación renal no sólo representa la primera manifestación de la enfermedad en el 60-80 % de pacientes con LESp 7,33, sino que también determina el pronóstico de los pacientes con LES. Aproximadamente el 80 % de los pacientes que desarrollan alteraciones renales presentarán las alteraciones durante el primer año de enfermedad 7,33,34. Debido a que las manifestaciones clínicas no se correlacionan con los hallazgos histológicos, la biopsia renal es necesaria con el objetivo de establecer un diagnóstico preciso y decidir el tratamiento específico 33. En 1982, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la nefritis lúpica en seis categorías, basándose en los hallazgos histológicos 20. La nefropatía más común en el LESp es el grado IV y es la que más comúnmente se asocia con el desarrollo de enfermedad renal terminal o mortal.

Los episodios de exacerbación de las alteraciones de la función renal son comunes durante la evolución de la nefritis lúpica y con frecuencia se detectan por aumento de la proteinuria. La presencia de hipertensión arterial y edema periférico usualmente se asocian con las nefropatías en grados III y IV 7. El pronóstico de los niños con nefritis lúpica depende principalmente de la intensidad de las lesiones histopatológicas según la clasificación de la OMS. A pesar de que la mayoría de los centros determinan el tratamiento a seguir dependiendo del grado histológico de nefropatía, el pronóstico a largo plazo continúa siendo difícil de predecir. Otros índices histológicos que se han desarrollado para evaluar la nefritis lúpica en el momento del diagnóstico y para predecir el pronóstico incluyen la clasificación del National Institute of Health (NIH) 35 y más recientemente un índice que considera los cambios compartimentales tubulointersticiales además de las características ya incluidas en los índices de actividad y cronicidad de lupus 36.

El pronóstico de la nefritis lúpica ha mejorado en gran medida en la última década. La tasa actual de supervivencia a los 5 años para los niños afectados varía entre el 78 y el 92 % 7,37 y la tasa de supervivencia renal desde el momento del diagnóstico oscila entre el 44 y el 93 % 7,35.

Diagnóstico

La naturaleza heterogénea del lupus hace que sea un reto médico diagnóstico. Debido a que no existe un síntoma o hallazgo exclusivo para hacer el diagnóstico de la enfermedad, el ACR ha establecido criterios clínicos generales para la evaluación inicial de los pacientes con sospecha de lupus. Las normas, creadas en 1982 y actualizadas en 1997 (tabla 1), combinan 11 criterios (clínicos y de laboratorio) y permiten establecer el diagnóstico de LES cuando cuatro o más criterios están presentes 38.

La distinción entre inflamación activa y los síntomas debidos bien al daño acumulativo o a los efectos secundarios derivados del tratamiento constituye un reto hoy en día. En cada visita clínica se debe realizar una historia clínica y examen físico detallado (tabla 2). La evaluación de la actividad de la enfermedad es crucial para decidir el tratamiento más efectivo. En pediatría se han usado y validado varios índices de actividad para el LES (tabla 3).

Patogenia

Aunque la patogenia del LES continúa sin conocerse, la susceptibilidad a padecer esta enfermedad se atribuye a una combinación de factores ambientales, hormonales y genéticos. Entre los factores ambientales asociados al desarrollo de lupus el más conocido es la luz ultravioleta, la cual origina una erupción cutánea fotosensible que puede desencadenar una exacerbación generalizada de la enfermedad 39. También existen cada vez más pruebas de que algunas infecciones, como la ocasionada por el virus de Epstein-Barr (VEB), podrían ser el desencadenante inicial de las respuestas autoinmunitarias específicas del lupus. Se ha descrito, en niños y adultos con LES, una incidencia más elevada de infección por el VEB, títulos más elevados de proteínas anti-VEB y una carga viral por encima de lo normal 40,41.

Factores genéticos

Los datos epidemiológicos, la fuerte agregación familiar del LES y la tasa de concordancia conocida de la enfermedad en gemelos sugieren la existencia de factores genéticos que predisponen al desarrollo de LES. Los hermanos de pacientes con LES tienen un riesgo relativo aumentado de desarrollar la enfermedad comparado con la población general 42 y los gemelos monozigóticos tienen un aumento en la concordancia (> 20 %) comparado con gemelos dizigóticos y otros hermanos (2-5 %) 43,44. A través de estudios genéticos y de asociación, más de 60 loci45-47, que incluyen alelos de la región HLA, receptores de la región Fcg y componentes de la cascada del complemento, se han asociado con la patogenia del LES 45,48. La deficiencia homozigótica de uno de los componentes de la cascada de complementos (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) predispone al LES 49. Pacientes con deficiencia de un componente del complejo C1 o C4 exhiben la prevalencia más fuerte (> 80 %) y una enfermedad grave. En cambio, la gravedad de la enfermedad es menor en pacientes con deficiencia del C2 49.

Alteraciones inmunológicas

El LES se puede deber a alteraciones inmunológicas diversas que requieren de la contribución de linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas y otras células no linfoides. Las alteraciones inmunológicas que se observan con más frecuencia son: producción de autoanticuerpos patológicos, activación anormal de los linfocitos T y B y eliminación defectuosa de cuerpos apoptóticos e inmunocomplejos por el sistema inmunológico 39.

Linfocitos T

Aunque se han descrito numerosas alteraciones en la función de los linfocitos T en el LES no se encuentran de forma constante en todos los pacientes. Existe evidencia de:

1.Linfopenia a expensas de linfocitos T, muchos estudios demuestran la reducción de los linfocitos T CD8+, mientras que otros estudios describen una reducción en linfocitos T CD4+.

2.Defectos funcionales, como una disminución de la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8+50 y una menor capacidad de controlar la producción de autoanticuerpos por los linfocitos B.

3.Activación sostenida de linfocitos T CD8+ y producción anómala de citocinas 39.

Los linfocitos T de los pacientes con lupus exhiben respuestas aberrantes a estímulos como por ejemplo una mayor producción de calcio y menor secreción de interferón-α (IFN-α) e IL-2 51. Estos linfocitos también expresan marcadores de activación como los antígenos DR+52 y son capaces de facilitar la producción de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B 53. Se piensa que los linfocitos T lúpicos utilizan mecanismos diferentes de supervivencia ante la coestimulación comparado con los linfocitos T normales. Se ha descrito recientemente que los linfocitos T activados de pacientes con LES son más resistentes a la anergia y la apoptosis debido a un aumento en la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la cual, en cambio, aumenta c-FLIP (homólogo celular de la proteína inhibidora viral FLICE) y atenúa la señal de FAS, uno de los mediadores de apoptosis. Sin embargo, únicamente ciertos inhibidores de COX-2 parecen poder inducir apoptosis de linfocitos T autorreactivos y suprimir la producción de autoanticuerpos anti-ADN patológicos en ratones propensos a padecer lupus 54.

Linfocitos B y autoanticuerpos

Los linfocitos B desempeñan un papel importante en la patogenia del LES por ser responsables de la hipergammaglobulinemia y producción de anticuerpos contra el antígenos nucleares y de superficie celular, una de las anomalías inmunológicas más prevalentes en el LES. El desarrollo de algunos de los autoanticuerpos, como los anticuerpos anti-ADN de cadena doble, se correlaciona estrechamente con el inicio de la enfermedad 51 mientras que otros anticuerpos, como los AAF y anti-Ro, pueden ser detectados meses o años antes de la presentación de síntomas clínicos de LES 55.

Los pacientes con LESp sufren una intensa linfopenia B que afecta tanto a los linfocitos B naive como a las de memoria, mientras que las células plasmáticas precursoras oligoclonales se encuentran muy expandidas en la sangre periférica 56.

Estudios genéticos en individuos sanos han demostrado que los linfocitos B en la médula ósea y los recientemente emigrados a sangre periférica expresan anticuerpos autorreactivos. Sin embargo, la mayoría de los linfocitos B autorreactivos son eliminados del repertorio de linfocitos B naive maduros en dos estadios de su desarrollo 57. Estos puntos de control son defectuosos en los pacientes con LES. El 25-50 % de los linfocitos B naive de pacientes con LES producen anticuerpos autorreactivos aun antes de su participación en la respuesta inmunológica contra antígenos externos, comparado con sólo un 5-20 % en la población control 58.

Células dendríticas

Los individuos con LES muestran importantes alteraciones en la homeostasia de las células dendríticas. Se ha observado que estos pacientes producen un exceso de IFN-α, el cual induce la diferenciación de monocitos CD14+ de sangre periférica en células dendríticas maduras capaces de capturar células apoptóticas y presentar sus antígenos a linfocitos T y B autorreactivos, lo que da lugar a una alteración en la tolerancia hacia estos antígenos 59,60.

A pesar de que solamente una fracción de los pacientes con enfermedad activa presentan valores elevados de IFN-α circulante, recientes análisis sobre la expresión global de genes (microarrays) han demostrado la presencia de genes inducidos por el IFN-α en las células sanguíneas mononucleares de los pacientes con LESp 60. Estos estudios también demostraron que grandes dosis de glucocorticoides 61 revierten la expresión de los genes inducidos por IFN. Estudios preliminares parecen indicar que estos medicamentos inducen la apoptosis de las células productoras de IFN o células dendítricas plasmacitoides (Palucka et al publicación pendiente). Por tanto, es posible que una de las acciones más importantes de los glucocorticoides en LES se produzca a través de la inhibición de la secreción de IFN-α.

Apoptosis

Una característica común de los autoantígenos del LES es que están expuestos en la superficie 62 de las células apoptóticas, donde pueden ser detectados por el sistema inmunitario. Hay pruebas recientes de que los cuerpos apoptóticos son eliminados en condiciones normales por las células dendítricas inmaduras y presentados para inducir tolerancia en linfocitos T 63. La deficiente eliminación de células apoptóticas podría proporcionar una carga excesiva de antígenos nucleares a las células dendítricas maduras, extremadamente inmunógenas, y como consecuencia estos antígenos serían presentados a los linfocitos T, facilitando la rotura de tolerancia y el desarrollo de LES.

Otros factores vinculados a la patogénesis del LES y que podrían ejercer un efecto sobre la apoptosis están representados por los estrógenos, los rayos ultravioletas 64, las infecciones 65 y los propios autoanticuerpos 66.

Tratamiento

El tratamiento del LES depende de las manifestaciones clínicas y de la presencia/ausencia de afectación de órganos vitales (tabla 4). Aunque los corticoides constituyen una causa importante de morbilidad en el LESp continúan siendo parte fundamental del tratamiento debido al dramático y rápido impacto que tienen sobre las exacerbaciones de la enfermedad. Su efectividad en el tratamiento del LES ha sido reconocida desde 1950. La metilprednisolona (MEP) intravenosa (IV) en forma de bolo se ha usado para tratar con éxito la afectación de órganos vitales y/o ciertas manifestaciones que conllevan una elevada mortalidad. Los antipalúdicos son efectivos para tratar manifestaciones más leves y, a su vez mejoran la densidad ósea y la dislipoproteinemia 67. La ciclofosfamida (CYC) permanece como primera línea de tratamiento para la afectación de órganos vitales. Se ha demostrado que reduce la morbilidad y mejora la mortalidad de pacientes con lupus. El NIH 68 demostró hace ya más de 20 años que bolos IV mensuales de CYC tienen una efectividad comparable con la CYC oral, pero con menor toxicidad. Desde entonces, el tratamiento estándar para la nefritis lúpica siguen siendo los bolos IV mensuales de CYC durante 6-7 meses, con glucocorticoides concomitantes a dosis elevadas, seguido de una fase de mantenimiento de 2 años (CYC cada 2-3 meses).

Todo paciente que recibe CYC y altas dosis de glucocorticoides también debe recibir trimetoprima-sulfametoxazol profiláctico con el fin de prevenir la infección oportunista más común en pacientes con LES, la neumonía por Pneumocystis jiroveci.

El tratamiento del LES no es solamente farmacológico. Otras medidas son asimismo muy importantes, como la educación del paciente, la protección contra los rayos ultravioletas, el tratamiento y la prevención de las infecciones y de los factores de riesgo cardiovascular, y el tratamiento de otras complicaciones como por ejemplo la osteoporosis.

A pesar de que el pronóstico del LESp ha mejorado de manera considerable durante los últimos años, sigue siendo una enfermedad que plantea grandes retos, sobre todo en casos de respuesta parcial al tratamiento donde el riesgo de complicaciones graves es elevado. A medida que se comprenda mejor la patogenia del LES se desarrollarán nuevos tratamientos más eficaces y menos tóxicos, de lo cual se beneficiarán sin duda los pacientes con LES, especialmente a la población pediátrica (tabla 5).

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