La obesidad infantil constituye un motivo grave de preocupación entre los profesionales sanitarios, debido al incremento de su prevalencia observado en nuestro medio en los dos últimos decenios. Asimismo, el impacto económico actual y futuro atribuible a la obesidad en las etapas iniciales de la vida y a sus comorbilidades asociadas ha acaparado la atención de los profesionales sanitarios y de la sociedad en general, constituyéndose esta enfermedad en un tema de comentario, opinión y debate habitual en foros plurales.

Sin embargo, gran parte de estos comentarios y foros de discusión adolecen, en gran medida, del rigor necesario y exigible al referirse a esta entidad nosológica. Esto es debido, al menos en parte, a la extraordinaria complejidad que entraña el conjunto de patologías diferentes que comprende la expresión «obesidad infantil» y, por supuesto, al conocimiento aún limitado que tenemos respecto a sus causas últimas y determinantes de la acumulación patológica de tejido adiposo compartida por todas ellas.

Pese a ello, en los últimos años hemos asistido al desarrollo de múltiples líneas de investigación que nos han permitido profundizar en el conocimiento de los mecanismos reguladores del balance energético, de las bases genéticas sobre las que se produce, o no, la acumulación patológica de tejido adiposo, así como en el análisis de la función, o la disfunción, endocrinológica de éste.

En este trabajo se revisan los aspectos epidemiológicos, taxonómicos, clínicos y diagnóstico-terapéuticos actuales en obesidad infanto-juvenil, haciendo hincapié en las nuevas áreas de conocimiento desarrolladas en los últimos años.

El concepto intuitivo de obesidad es la acumulación excesiva de tejido adiposo que conduce a un incremento en el riesgo presente y futuro de presentar patologías asociadas, así como de la mortalidad. Este concepto, aparentemente sencillo, entraña una mayor complejidad en el periodo infanto-juvenil, debido a que, el retraso en la aparición de las comorbilidades hasta la vida adulta dificulta una definición precisa de la obesidad en función de riesgos futuros. Sin embargo la instauración de esta condición en edades tempranas permite inferir que sus consecuencias futuras puedan ser aún más graves.

La cuantificación del contenido graso corporal del niño, necesaria para la definición de obesidad, puede ser realizada de forma directa y precisa mediante técnicas específicas (bioimpedanciometría, densitometría de absorción dual de rayos X [DEXA] o hidrodensitometría)1. Sin embargo, su limitada disponibilidad, duración y coste económico han hecho que, desde la perspectiva clínica, se universalice la estimación indirecta del contenido graso corporal mediante el empleo del índice de masa corporal (IMC) o índice de Quetelet (IMC=peso [kg]/(talla [m])2). Aunque su formulación original estaba referida a individuos adultos y durante el periodo de desarrollo se proponía una modificación de la misma (kg2/m5) para referirse a la población pediátrica, se extendió internacionalmente el empleo de la fórmula original para todos los rangos etarios2.

El IMC muestra buena correlación con el contenido graso tanto en adultos como en niños3,4, si bien su interpretación en términos de contenido graso corporal experimenta variaciones de acuerdo con el sexo, la edad, el grado de maduración en niños y adolescentes, siendo sus mayores limitaciones su incapacidad para discernir el grado de desarrollo de masa muscular y para informar respecto a la distribución del contenido graso entre los distintos depósitos corporales5. Pese a estas limitaciones, el empleo del IMC como estimación indirecta del contenido graso corporal es universal y, consecuentemente, la definición de obesidad, tanto en el adulto como en el niño, se ha formulado en relación a este índice.

Así, diversos organismos internacionales, entre los que se cuenta la Organización Mundial de la Salud (OMS), avalan el establecimiento de sendos límites de IMC absoluto 25 y 30kg/m2 para definir el sobrepeso y la obesidad, respectivamente, en el paciente adulto6. Sin embargo, las diferencias en la composición corporal determinadas por la edad, el sexo y el grado de maduración puberal en el niño y adolescente hacen necesario el empleo de un valor estandarizado de IMC en función de la edad y el sexo del niño respecto de unas referencias poblacionales. Esto abre un punto de intensa controversia referente al establecimiento de los «puntos de corte» y de las referencias poblacionales que se deben emplear que, aún a día de hoy, no goza de consenso internacional.

El Grupo Internacional de Trabajo sobre Obesidad (International Obesity Task Force [IOTF]) define actualmente el sobrepeso en niños como un IMC comprendido entre los percentiles 91 y 98, de acuerdo con las referencias de Cole et al7, y la obesidad como un percentil igual o superior al 99, por medio de una extrapolación de los valores correspondientes a 25 y 30kg/m2 en el adulto, respectivamente8.

En cambio, el Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica (Center for Disease Control [CDC]), en su informe del año 2006, formula una nueva categoría, definida como riesgo de sobrepeso, en niños cuyo IMC se sitúa entre los percentiles 85 y 94, agrupando en la denominación de sobrepeso a todos aquellos cuyo IMC iguala o supera el percentil 95 de las referencias del propio CDC del año 2000, sin referir el término obesidad9. La categoría riesgo de sobrepeso no hace referencia a un riesgo futuro, sino que indica la posibilidad de la existencia, ya en ese momento, de un exceso de grasa corporal, que precisa un estudio más específico para su confirmación.

En nuestro medio, la Guía de Práctica Clínica para la Prevención y Tratamiento de la Obesidad Infanto-juvenil10,11 postula como criterios para definir el sobrepeso y la obesidad los valores de los percentiles 90 y 97, respectivamente, específicos por edad y sexo de la distribución del IMC referido a los datos y curvas de Hernández et al12 del año 1988.

Escapa a las pretensiones de este artículo analizar en detalle la idoneidad de los umbrales y de las referencias poblacionales, más aún cuando no existen diferencias trascendentales entre ellos. Aún así, existe evidencia de que un niño presenta un exceso de grasa corporal cuando su IMC supera el percentil 95 para su edad y sexo13 y de que su definición óptima se obtiene aplicando, de forma más restrictiva, el punto de corte de +2 DE por encima del valor medio de este parámetro estimado en individuos de la misma población, edad y sexo14, coincidiendo así con la propuesta organizativa de la OMS15.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto y, teniendo en cuenta que el establecimiento de comorbilidades asociadas a la obesidad ocurre, con frecuencia, en etapas posteriores de la vida, no es de extrañar que tampoco exista consenso actualmente sobre la definición del concepto de obesidad mórbida en la infancia y adolescencia, proponiendo algunos autores los límites de +3 SDS de IMC o 200% del peso corporal ideal para la talla como posibles «puntos de corte» para definirla.

Las dificultades para su definición y para la homogeneización internacional de los datos de referencia no impiden; sin embargo, constatar que la obesidad infantil, al igual que la del adulto, ha experimentado un incremento progresivo en los últimos 30 años en todos los países desarrollados5.

En Estados Unidos de Norteamérica se triplicó la prevalencia de sobrepeso (de acuerdo con la definición del CDC) en el rango de 2 a 19 años en este periodo; desde el 5,1% en la década de los setenta hasta el 17,1% en el registro del año 2003 a 2004. Al mismo tiempo, este fenómeno se ha visto acompañado, tanto en adultos como en niños, de un desplazamiento hacia la derecha en la curva de distribución del IMC entre los estudios epidemiológicos NHANES II (1976-1980) y NHANES 1999-2004, con un incremento más acusado de los valores más altos de la distribución6.

Múltiples estudios desarrollados en diferentes países europeos han revelado una tendencia similar, más acusada en los países de la cuenca mediterránea, con una prevalencia entre el 20 y el 40%, que en los países septentrionales5.

La prevalencia de la obesidad infantil en nuestro medio no puede precisarse debido a la ausencia de registros epidemiológicos nacionales seriados y a las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles. Pese a todo ello, desde los datos aportados por el estudio PAIDOS ‘84, que reflejaba una prevalencia de obesidad en España del 4,9% en niños de ambos sexos16, se ha producido una progresiva tendencia ascendente, constatada por todos los estudios posteriores realizados en diferentes rangos de la edad pediátrica (estudios RICARDIN17 o PECNA18). Este último, desarrollado en la comunidad foral de Navarra, demostró un incremento en la prevalencia de obesidad desde 1987 a 1993 del 5%, siendo las cifras de 9,7 y el 14,7 en varones y mujeres, respectivamente. Posteriormente, el estudio enKid, desarrollado de forma multicéntrica entre los años 1998 y 2000 en 3534 individuos con edades comprendidas entre los 2 y los 24 años, arroja cifras de prevalencia de obesidad infantil del 13,9, el 12 y el 15,6% en niñas y niños, respectivamente, así como del 12,4% referentes a sobrepeso19. Asimismo, el estudio AVENA (Alimentación y Valoración del Estado Nutricional en Adolescentes), desarrollado en el período 2000-2002 sobre una muestra de 2.320 adolescentes con edades comprendidas entre los 13 y los 18 años, demostró una prevalencia de sobrepeso más obesidad en adolescentes de 13 a 19 años del 25,69 y 19,13% en varones y mujeres, respectivamente20.

Con posterioridad, se han comunicado diversos estudios transversales procedentes de distintas autonomías, siendo los datos nacionales más actualizados publicados por el Ministerio de Sanidad en el año 2008 los correspondientes a la última Encuesta Nacional de Salud de España (año 2006)21. Estos comunican una prevalencia conjunta de sobrepeso y obesidad en población de 2 a 17 años del 27,6% (frente al 4,9% de obesidad reportado por el estudio PAIDOS en el año 1984).

Estos datos epidemiológicos, junto con el sustancial gasto sanitario atribuido a la obesidad y a sus patologías derivadas (estimado por el Ministerio de Sanidad y Consumo en el año 2004 en unos 2.500 millones de euros anuales, equivalente a un 7% del gasto sanitario nacional anual)22, han determinado la puesta en marcha de diversas iniciativas orientadas a la prevención y a la intervención terapéutica precoz en el niño afectado de obesidad, como fue la elaboración de la Guía de Práctica Clínica para prevención y el tratamiento de la obesidad infantojuvenil10,11,23. Asimismo, se han fomentado los esfuerzos investigadores dirigidos a esta patología, como fue la creación por parte del Instituto de Salud Carlos III de una red de investigación colaborativa estable, el CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición.

Como referíamos con anterioridad, una de las complejidades y de las dificultades más importantes para el adecuado entendimiento de la obesidad infantil es que, bajo el denominador común de una acumulación excesiva de grasa corporal, subyacen etiologías y, por lo tanto, entidades patológicas radicalmente diferentes. Actualmente se acepta, tanto en foros científicos como de divulgación, que el gran incremento de prevalencia de la obesidad infantil es debido al desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético propio del estilo de vida occidental. Sin embargo, existe un porcentaje de casos derivados de la existencia de alteraciones genéticas, endocrinológicas o sindrómicas subyacentes que, si bien es cuantitativamente limitado, crece de forma continuada al tiempo que lo hacen nuestros conocimientos fisiopatológicos de la obesidad infantil.

Obesidad monogénica

La obesidad de etiología monogénica se define como la que es consecuencia de la alteración de un único gen, ya sea por deficiencia, deleción o mutación. Los pacientes afectados de este tipo de obesidad constituyen una minoría respecto al total de la población infantil con obesidad, si bien todos tienen en común la presencia de una obesidad muy intensa y de inicio precoz. Las formas monogénicas de obesidad conocidas hasta la fecha se podrían sistematizar en tres grandes categorías:

Patología en genes del sistema adipocito-hipotalámico (eje leptina-melanocortina)

La red específica de neuronas productoras de poopiomelanocortina (POMC) se localiza primordialmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, integra la información aferente sobre la energía almacenada periféricamente en el tejido adiposo que ofrece la leptina producida en aquél y señaliza mediante los productos derivados de la POMC tras su fraccionamiento por acción de la proconvertasa 1 (PCSK1), principalmente la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH). La α-MSH actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (fundamentalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR), cuya isoforma número 4 (MC4R) es el principal transductor de los impulsos anorexigénicos (fig. 1). Existen detalladas revisiones referentes al control hormonal del balance energético38,39. La alteración funcional en los genes implicados en este circuito de control determina la aparición de obesidad en el niño.

Figura 1.

Representación esquemática de la integración hipotalámica de los efectos anorexigénicos de la leptina en el núcleo arcuato hipotalámico. La flecha blanca indica su efecto estimulador sobre las neuronas productoras de POMC/CART, procesando la PCSK1 a la primera para producir α-MSH. La flecha negra indica su efecto inhibidor en las neuronas productoras de NPY/AGRP. MC4R: receptor número 4 de MSH; NPY/AGRP: neuronas productoras de neuropéptido Y y del péptido relacionado con la proteína Agouti; PCSK1: convertasa de proproteínas tipo subtilisina kexina 1; POMC/CART: neuronas productoras de proopiomelaocortina y del tránscrito relacionado con cocaína y anfetamina; RLEP: receptor de leptina; α-MSH: fracción alfa de la hormona estimulante melanocítica.

(0,2MB).

Leptina

La deficiencia de leptina es una anomalía infrecuente que se hereda siguiendo un patrón mendeliano autosómico recesivo como consecuencia de mutaciones en homocigosis en el gen de la leptina (LEP, 7q31.3, OMIM #164160). La primera descripción en humanos se produjo en 199740, desde entonces, se han descrito un total de 12 individuos en el mundo, existiendo experiencia de tratamiento de estos pacientes con leptina biosintética41,42.

Estos pacientes presentan un peso normal al nacer, incrementándose de forma sustancial durante los 3 primeros meses de vida, así como ausencia de desarrollo puberal o simplemente retraso puberal, como consecuencia de su hipogonadismo hipogonadotropo, señalando la importancia de la leptina en el comienzo de la pubertad43. En consecuencia, la deficiencia congénita de leptina es singular, pues puede diagnosticarse por los niveles séricos muy bajos de leptina para la masa grasa del paciente, pudiéndose tratar con éxito mediante la administración diaria de leptina. No obstante, la secuenciación directa del gen de la leptina es aún el elemento más importante del diagnóstico.

Receptor de leptina (LEPR)

La primera descripción de deficiencia del receptor de leptina por mutación en homocigosis en LEPR (1p31, OMIM +601007) se realizó en tres hermanas que presentaban una obesidad muy intensa de inicio temprano, con peso normal al nacimiento, pero con una rápida ganancia antes de los 6 meses de edad. En los 3 casos se acompañaba deficiencia de hormona de crecimiento (GH), deficiencia de tirotropina (TSH) y ausencia de caracteres sexuales en la pubertad por presentar hipogonadismo hipogonadotropo. Los niveles de leptina se encontraban elevados, proporcionalmente a la masa grasa de las pacientes44. La descripción de 8 nuevos casos ha permitido la caracterización detallada clínica y molecular de las mutaciones del gen del receptor de leptina45.

Proopiomelanocortina

La molécula de POMC es precursora de cinco proteínas biológicamente activas: ACTH, γ-MSH, α-MSH, β-MSH y β-endorfina. La deficiencia completa de POMC conduce a la insuficiencia suprarrenal en el período neonatal, por falta de síntesis de la ACTH en las células antehipofisarias. Por consiguiente, estos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides para prevenir crisis de insuficiencia suprarrenal.

Los primeros dos pacientes con mutaciones en POMC (2p23.3, OMIM #176830) se describieron en 199846. Posteriormente, en 2003 se describió a 3 pacientes más47. Inicialmente, el rasgo fenotípico más llamativo fue su cabello pelirrojo, interpretándose este rasgo como consecuencia de la eventual ausencia de MC1R en melanocitos; sin embargo, el sexto caso descrito se comunicó en un paciente turco48, que presentaba coloración de cabello oscura. Todos ellos mostraron un peso normal al nacimiento, con ganancia ponderal rápida en los primeros 6 meses de vida.

Convertasa de proproteínas tipo subtilisina kexina 1

La convertasa de proproteínas tipo subtilisina/hexina 1 (PCSK1) es una enzima encargada del procesamiento de péptidos precursores de gran tamaño. Desempeña su acción prioritaria en el hipotálamo (junto con el subtipo 2 de PCSK) fragmentando la POMC, aunque también ejerce su acción lítica sobre la proinsulina y el proglucagón pancreáticos y, recientemente, se ha sugerido que pueda desempeñar un papel en la absorción de nutrientes en el tracto intestinal. El primer caso de mutación en el gen PCSK1 (5q15-q21, OMIM #162150) se describió en 199749 y presentaba obesidad extrema de inicio en etapas muy tempranas de la infancia, acompañada de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, hipogonadismo, hipocortisolismo y concentraciones plasmáticas elevadas de POMC y proinsulina, así como hipoinsulinemia. Con posterioridad, se han descrito dos casos más, ambos también con hiperfagia y obesidad de comienzo temprano, probablemente por procesamiento anómalo de POMC a α-MSH en las neuronas hipotalámicas50,51.

Receptor 4 de melanocortina (MC4R)

En 1998 se publicaron los dos primeros casos de obesidad en humanos por mutaciones en el gen MC4R (18q22, OMIM #155541) por dos grupos independientes52,53, cursando clínicamente con gran obesidad e hiperfagia, y siendo la causa más frecuente de obesidad humana monogénica.

En comparación con las raras mutaciones autosómicas recesivas en los genes de LEP, LEPR, POMC y PCSK1, donde se han descrito en torno a 40 casos en el mundo, la prevalencia mundial de obesidad asociada a mutaciones en MC4R se estima en torno a un 2,5%54. Más recientemente, en una amplia cohorte de pacientes obesos y controles no obesos, se apreció que la prevalencia de heterocigotos con obesidad causada por mutaciones en MC4R es del 2,6% (2,83% en niños que presentaron obesidad de comienzo temprano y 2,35% en adultos que presentaron obesidad de comienzo tardío)55.

La mayoría de las mutaciones de MC4R son heterocigotas heredadas de forma dominante, si bien se han descrito casos aislados de homocigosidad o heterocigosidad compuesta con patrón de herencia autosómico recesivo y sin fenotipo en heterocigotos. En la actualidad, no existe ningún tratamiento médico apropiado para estas anomalías. No obstante, la recuperación de expresión en la superficie celular de mutantes MC4R podría tener un beneficio terapéutico, puesto que la mayoría de las mutaciones de MC4R causantes de obesidad conducen a la retención intracelular de receptores por el sistema de control de calidad celular. En este sentido, las chaperonas podrían desempeñar una función farmacológica y, en consecuencia, ser un candidato para el tratamiento de los pacientes con mutaciones en MC4R56.

Receptor gamma para sustancias proliferadoras de peroxisomas (PPARG)-subunidad número 3, músculo-específica, de la fosfatasa 1 (PPP1R3A)

El PPARG (3p25.2; OMIM: 601487) es un receptor hormonal nuclear con función reguladora en la transcripción de diversos genes. Tiene tres isoformas (G1, G2 y G3) y se considera que está relacionado con la diferenciación del adipocito y la sensibilidad a la insulina, así como con la transcripción de los genes de las proteínas desacopladoras, por lo que desempeña una función relevante en el mecanismo de la termogénesis adaptativa.

En 1998 se comunicó el hallazgo de una mutación de este gen (Pro115Gly) en 4 sujetos obesos. Las búsquedas sistemáticas subsiguientes de esta mutación demostraron su carácter excepcional57. En el transcurso del año 2002 se tuvo conocimiento de una doble mutación en heterocigosis que afectaba a los genes PPARG y PPP1R3A (OMIM: 600917, 7q31.2) en todos los miembros de una familia afectados de sobrepeso u obesidad de instauración precoz e insulinorresistencia y diabetes tipo 2 (DM2)58. El conocimiento de este hecho lo convierte en el primer caso en el que se demuestra una alteración digénica como causa de obesidad.

Patología en los genes asociados con el desarrollo del hipotálamo

En los últimos años se han descrito, en relación con el desarrollo de obesidad en el ser humano, anomalías en tres genes asociados con el desarrollo del hipotálamo: SIM1, BDNF y NTRK2. Estos genes desempeñan funciones relevantes durante el desarrollo del hipotálamo, si bien los mecanismos exactos por los que sus mutaciones de asocian al desarrollo de obesidad aún se desconocen.

SIM1

La primera descripción de un paciente con obesidad extrema de comienzo temprano, obesidad, aceleración en su crecimiento y gasto energético normal por mutación en el gen SIM1 (6q16.3-q21, OMIM *603128), se produjo en una niña en el año 2000. Dicha paciente no presentaba anomalías en el desarrollo ni rasgos dismórficos, ni tampoco alteraciones endocrinológicas, mostrando una translocación de novo en uno de los alelos del gen SIM1 (Ho59).

Como quiera que los ratones con una única copia del gen Sim1 presentan el mismo fenotipo que la paciente descrita y también muestran una disminución en el número de neuronas del núcleo paraventricular, imprescindibles para el balance energético y que expresan MC4R, se ha planteado la hipótesis de que sea ésta la causa de obesidad en los ratones heterocigotos para Sim1 y en los pacientes con haploinsuficiencia para SIM1. No obstante, datos recientes sugieren que SIM1 pudiera tener una función en el balance energético aún después del desarrollo hipotalámico y, específicamente, pudiera ejercer su función en la señalización de MC4R, reguladora de la ingesta60. Más recientemente, Tolson et al61 han demostrado la función de Sim1 en la regulación de la alimentación y en la formación del núcleo paraventricular y de sus proyecciones y que la obesidad hiperfágica en ratones deficientes de Sim1 puede ser debida a cambios en el sistema leptina-melanocortina-oxitocina.

En los últimos años se han descrito raras mutaciones puntuales en SIM1 asociadas con el desarrollo de obesidad pero aún se necesitan estudios funcionales para confirmar su papel en el mismo62. De forma interesante, el año pasado se comunicó la existencia de 14 nuevas mutaciones sin sentido en SIM1 asociadas con obesidad y rasgos fenotípicos de síndrome Prader-Willi-like63.

Asimismo, se han descrito deleciones intersticiales del brazo largo del cromosoma 6 (6q14.1-q15) en varios pacientes con obesidad y un fenotipo similar al del síndrome de Prader-Willi, análogas a las que se aprecian en pacientes con mutaciones en SIM1, si bien este gen no se encuentra incluido en las deleciones intersticiales previas (6q16.3), por lo que se sugiere que estas nuevas deleciones intersticiales puedan representar un nuevo síndrome de microdeleción reconocible causado por haploinsuficiencia de los genes situados en la región 6q14.1-q1564.

Factor neurotrófico derivado del cerebro

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF9 y su receptor TRKB (tropomiosina relacionada con la quinasa B), regulan la proliferación, supervivencia y diferenciación de las neuronas durante el desarrollo, así como la plasticidad neuronal en el sistema nervioso del adulto65), la memoria, la conducta y el desarrollo cognitivo. Además, BDNF interviene en el metabolismo energético y en la conducta alimentaria66.

Una deficiencia parcial de Bdnf y Trkb en modelos de ratón originan obesidad e hiperfagia. El primer caso descrito por disrupción del gen BDNF (11p13, OMIM #113505) en el ser humano, se trataba de una niña de 8 años que presentaba obesidad e hiperfagia67, mostrando una inversión paracéntrica de novo en el cromosoma 11 que alteraba el gen BDNF en uno de los puntos de rotura cromosómicos. Aunque dicha inversión podría alterar otros genes a larga distancia o en el otro punto de rotura que contribuyeran al fenotipo del paciente, la gran similitud de este paciente con el primero descrito con mutación en el gen NTRK2 (9q22.1, OMIM #600456), el gen que codifica el receptor de BDNL, TRKB68, apoya la hipótesis de que su fenotipo era causado por haploinsuficiencia de BDNF. Asimismo, los pacientes afectados del síndrome WAGRO (OMIM #612469), causado por deleciones heterocigotas en 11p13, presentan un fenotipo que incluye obesidad y parece debido a haploinsuficiencia del gen BDNF69.

La expresión de BDNF está regulada por la señalización de MC4R en el hipotálamo ventromedial, donde se une a su receptor. Es de interés señalar que la infusión cerebral de BDNF corrige la hiperfagia en los ratones deficientes de MC4R por lo que, al igual que se comentó para SIM1, la vía de señalización de MC4R podría estar implicada en el mecanismo de génesis de obesidad en los casos de mutaciones en BDNF/NTRK2.

Obesidad asociada a síndromes polimalformativos

Son muchos los síndromes que se transmiten con un patrón de herencia mendeliano, y que cursan con obesidad como uno de sus rasgos fenotípicos. El análisis detallado de todos ellos excede las pretensiones de esta revisión, por lo que en la tabla 1 se esquematizan las características fundamentales de aquellos que, dentro de su infrecuencia, presentan mayor prevalencia, desarrollándose brevemente a continuación los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl, en los que la obesidad constituye uno de los rasgos más destacados, con una mención a los síndromes de Alström y Carpenter, debido a los avances recientes en el conocimiento de sus bases moleculares.

Tabla 1.

Descripción clínica de los síndromes polimalformativos más comunes que presentan obesidad entre sus rasgos más característicos

Beckwith-Wiedemann (OMIM: 130650)	Característico: macrosomía, visceromegalia, macroglosia, hiperinsulinismo neonatal
Börjesson-Forssman-Lehmann (OMIM: 301900)	Característico: retraso mental severo, epilepsia, hipogonadismo. Obesidad troncal, inicio en edad escolar. Frecuentes: ginecomastia, arcos ciliares prominentes y fisura palpebral estrecha (aspecto de ojos hundidos), pabellones auriculares grandes
Cohen (OMIM: 216550)	Característico: obesidad troncal, hipotonía e incisivos superiores prominentes. Frecuentes: cara «típica» con mueca de sonrisa. Retinopatía pigmentaria, neutropenia. Posible: miopía de inicio precoz y progresiva, microcefalia, hiperlaxitud articular
Down (OMIM: 190685)	Característico: obesidad de inicio en la adolescencia, retraso mental y apariencia típica. Frecuente: cardiopatía, hipoacusia, hipotiroidismo
MEHMO (OMIM: 300148)	Característico: retraso mental, crisis epilépticas, hipogonadismo, hipogenitalismo microcefalia y obesidad
MOMO (OMIM:157980)	Característico: macrosomía, alteraciones oculares, macrocefalia, obesidad
Smith-Magenis (OMIM: 182290)	Característico: alteración del control de los impulsos: conductas autoagresivas, alotriofagia y atracones compulsivos
Wilson-Turner (OMIM: 309585)	Característico: retraso mental, obesidad, ginecomastia, dislalia y labilidad emocional
WAGRO (OMIM: 612469)	Característico: tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental y obesidad

DM2: diabetes mellitus tipo 2; GH: hormona de crecimiento; OMIM: On-line Mendelian Inheritance in Man Database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).

De cualquier modo, debido a las limitaciones intelectuales y físicas que presentan la mayor parte de los pacientes afectados de estos síndromes, así como debido a los tratamientos farmacológicos que reciben; el desarrollo de obesidad en estos pacientes puede deberse, en gran medida, a factores ambientales. Sin embargo, algunos de ellos, como los afectados del síndrome de Prader-Willi (PW), el PW-like, el síndrome de Bardet-Biedl o el seudohipoparatiroidismo 1A, acompañan alteraciones hipotalámicas determinantes de su hiperfagia y, por consiguiente, de su obesidad70.

Síndrome de Prader-Willi

La hipotonía neonatal y la dificultad para la succión con el subsiguiente fallo de medro son sus rasgos neonatales más característicos. La dificultad en la alimentación mejora habitualmente hacia los 6 meses de edad y, desde los 12 a los 18 meses, se desarrolla una hiperfagia incontrolable, apreciándose una disminución de la velocidad de crecimiento en la mayoría de los lactantes. La subsiguiente obesidad causada por intensa hiperfagia, unida al retraso mental, hipotonía muscular, el hipogonadismo y la acromicria, son sus características clínicas más relevantes en el periodo infanto-juvenil71.

Se trata de un cuadro clínico debido a la falta de expresión de copias paternas de genes improntados en la región 15q11-q13, fundamentalmente el gen SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N) (OMIM #182279), pero también el gen NDN (necdin) (OMIM #602117) y, posiblemente, otros genes en la región pueden contribuir al fenotipo. Puede estar causado por deleciones en el cromosoma paterno, disomía uniparental materna (las dos copias del cromosoma 15 de origen materno) o por mutaciones que afectan a la impronta de la región. Aunque la región cromosómica implicada conocida ha sido extensamente estudiada72 [OMIM #176270] y se han demostrado, en contraposición a lo observado en la obesidad poligénica, niveles anormalmente elevados del péptido orexigénico gástrico ghrelina73, aún se desconoce con exactitud el mecanismo por el que se ocasiona la obesidad en estos pacientes.

Síndrome de Bardet-Biedl (OMIM 209900)

Clínicamente, el síndrome de Bardet-Biedl se caracteriza por la existencia constante de retraso mental (más acusado para habilidades verbales que manipulativas) y alteraciones digitales (sobre todo polidactilia postaxial, braquidactilia o sindactilia) hasta en el 69% de los individuos en algunas series. Es frecuente la presencia de distrofia retiniana (que no es la clásica retinitis pigmentaria inicialmente descrita), anomalías renales (tanto funcionales como anatómicas [dilatación y quistes piélicos]) de inicio al final de la primera década de la vida, o microgenitalismo en varones (con niveles normales de gonadotrofinas). Es característica del subtipo 2 la presencia de colobomas iridianos74.

En estos pacientes, el incremento progresivo de masa corporal suele acontecer en torno a los 2 o 3 años de vida, si bien el subtipo 4, asociado a mutaciones en el cromosoma 15, conlleva una obesidad más intensa y de inicio precoz; siendo ésta menos intensa en el subtipo 2.

Es preciso destacar las diferencias del síndrome de Bardet-Biedl con otra entidad, el síndrome de Laurence-Moon (OMIM: 245800), con el que ha compartido la denominación de síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl desde 1925, tras la definición formulada por Solis, Cohen y Weiss, hasta que en 1970 Ammann apuntó cómo estos pacientes diferían por su ausencia de alteraciones digitales, la menor entidad de la obesidad acompañante y la presencia, en todos ellos, de paraplejía espástica (ausente en el síndrome de Bardet Biedl), si bien el retraso mental y la retinitis pigmentaria eran rasgos prácticamente constantes75.

Del mismo modo, se hace necesario señalar la independencia nosológica del síndrome de Biemond II (OMIM: 210350), que se caracteriza por retraso mental, obesidad, hipogenitalismo, polidactilia postaxial y coloboma de iris. Este síndrome presenta un patrón de herencia de tipo autosómico dominante, con penetrancia irregular, y comparte todos los rasgos fenotípicos con el subtipo 2 del síndrome de Bardet-Biedl, por lo que ambas entidades difieren solamente en su modo de herencia76. Hasta la fecha, no se ha comunicado ningún gen asociado a los síndromes de Laurence-Moon ni Biemond II.

El síndrome de Bardet-Biedl es genéticamente heterogéneo, habiéndose descrito hasta el momento mutaciones en 15 genes distintos (BBS1-15) en relación con el mismo74,77. Aunque tradicionalmente se ha considerado una anomalía de herencia autosómica recesiva, recientemente se ha demostrado que determinados subtipos de este síndrome presentan una mutación en uno de los loci identificados para los tipos 2 a 6, junto con otra mutación en un segundo locus, lo que le ha valido el apelativo de «herencia trialélica» y, más recientemente, «herencia recesiva con modificador de penetrancia».

Al menos ocho de los genes codifican proteínas necesarias para la función ciliar neuronal primaria. Dichas proteínas forman un complejo, denominado «BBSome» que se asocia con el factor Rab8GPT para facilitar el transporte de proteínas al cilium primario74,77. Recientemente, se ha demostrado que la deleción de los cilios de las neuronas del sistema nervioso central y, más específicamente, de las neuronas que expresan POMC, produce obesidad en el ratón78. Este hallazgo pudiera ser realmente relevante, porque se trataría de la primera evidencia que explicaría el hecho de que la patogénesis de la disfunción ciliar primaria en el hipotálamo podría estar en relación con la regulación de la ingesta, siendo la causa del desarrollo de la obesidad en los pacientes afectos de síndrome de Bardet-Biedl.

Síndrome de Alström

Se trata de un síndrome heredado de manera autosómica recesiva debido a mutaciones en el gen ALMS1 (2p13, OMIM #203800). Comparte algunos hallazgos clínicos con el síndrome de Bardet-Biedl: obesidad de comienzo temprano, degeneración retiniana, DM2 y pérdida de audición; sin embargo, no presentan retraso mental, polidactilia ni hipogonadismo. Li et al79 han demostrado que ALMS1 desempeña una función relevante en la formación ciliar en las células renales.

Síndrome de Carpenter

También denominado acrocefalopolisindactilia tipo II, cursa con craneosinostosis, polidactilia, sindactilia de tejidos blandos y obesidad. Dicho síndrome se hereda según un patrón autosómico recesivo debido a mutaciones en homocigosis en el gen RAB23 (6p11, OMIM #201000). Rab23 procede de la familia Rab de pequeñas GTPasas que regulan el tráfico intracelular de membrana asociado a proteínas. Rab23 regula de forma negativa la vía de señalización intracelular del gen Sonic hedgehog. Recientemente, Yoshimura et al80 han demostrado que Rab23 es una de las tres Rab GTPasas (Rab8a, Rab17 y Rab23) relacionadas con la formación del cilio primario.

Como consecuencia del exceso de tejido adiposo es posible objetivar toda una serie de alteraciones en los diferentes órganos y sistemas, hacia cuyos signos y síntomas es preciso orientar la anamnesis, la exploración física y las eventuales exploraciones complementarias necesarias. Un análisis exhaustivo de las mismas excede nuestras pretensiones, si bien, las comorbilidades metabólicas merecen especial atención, debido a su eventual papel en el riesgo cardiovascular en la vida adulta. En la tabla 3 se enumeran las comorbilidades más frecuentemente observadas, organizadas por órganos y aparatos, remitiendo al lector para más información a nuestra revisión previa81, donde se detallan las mismas.

La complicación metabólica más importante es la resistencia a la captación de glucosa inducida por insulina o resistencia insulínica (RI). La RI se define como la incapacidad de la insulina plasmática para, en concentraciones habituales, promover la captación periférica de glucosa, suprimir la gluconeogénesis hepática e inhibir la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo que ocasiona un aumento compensador de la secreción de insulina que puede derivar en una intolerancia a los hidratos de carbono e, incluso, en una DM2 cuando esta capacidad compensadora fracasa82.

La RI se considera la base fisiopatológica de «una serie de variables relacionadas que tienden a coexistir en el mismo individuo y que pueden ser de enorme importancia en la génesis de la enfermedad coronaria, que incluyen alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, de los lípidos e hipertensión arterial», conformando lo que definió Gerald Reaven en el año 1988 como el síndrome X83. Posteriormente, se han propuesto diferentes nombres para su denominación, de los cuales, el que se estableció con más firmeza fue el de síndrome metabólico (SM)84,85, cuya importancia radica en que ayuda a identificar individuos con riesgo de desarrollar DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV), principales causas de mortalidad en los países desarrollados. En la formulación inicial del concepto y los componentes del síndrome X por Reaven, se postulaba que el estado fisiopatológico subyacente a todos estos cambios es la RI, lo cual genera un marco fisiopatológico sobre el que poder relacionar una serie de fenómenos biológicos aparentemente no emparentados.

Esta fue la base sobre la que el grupo para el estudio de la diabetes de la OMS estableció sus criterios para el diagnóstico del SM, exigiendo, como criterio central e imprescindible la existencia de intolerancia a los hidratos de carbono (IHC), RI o DM2, junto con alteraciones en, al menos, dos del resto de componentes considerados: adiposidad (en términos de IMC o de índice cintura/cadera [ICC]), hipertensión arterial (HTA), alteraciones del perfil lipídico (reducción de lipoproteínas de alta densidad [HDL] o incremento de triglicéridos [TG]) o microalbuminuria86.

Posteriormente, estos criterios fueron revisados y reformulados tras el tercer informe del Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación para el Colesterol (NCEP-ATPIII), equiparando los criterios en importancia (sólo exige que se cumplan tres de ellos), prescindiendo de la existencia o no de microalbuminuria y evaluando la alteración del metabolismo hidrocarbonado mediante la cifra de glucemia en ayunas y la adiposidad mediante el ICC87.

Más tarde, la Federación Internacional de Diabetes (IDF) postuló una modificación sobre los criterios ATP-III en los que el cambio sustancial lo constituía el requerimiento, como condición sine quam non, de una circunferencia de cintura superior a las referencias proporcionadas para cada grupo étnico, como medida de obesidad central, junto con el cumplimiento de otros dos de los criterios88.

En el caso de los niños, el diagnóstico del SM se complica aún más puesto que, además de las diferentes definiciones existentes, por ser el niño un organismo en evolución, no son aplicables los valores absolutos utilizados para establecer los límites patológicos de cada parámetro en el adulto. Por ello y, pese a los intentos de establecer puntos de corte percentilados y ajustados a cada rango etario, algunos autores dudan de la fiabilidad de este diagnóstico89 y del verdadero beneficio de intentar aplicar este concepto en esta franja etaria, abogando por identificar y tratar estos factores de riesgo de forma individualizada90.

Ya agrupados como SM, ya considerados individualmente, se ha comprobado la asociación de todas estas alteraciones metabólicas con la obesidad y, particularmente, con la acumulación de grasa abdominal tanto en niños como en adolescentes91, con mayor frecuencia cuanto mayor es el exceso de grasa corporal92. Esto concuerda con el hallazgo de que la formación de placas de ateroma arteriales comienza ya durante la infancia y, si bien las manifestaciones de ECV no aparecen hasta la tercera o cuarta décadas de la vida, estos niños obesos ya presentan un riesgo incrementado de enfermedad coronaria cardiaca93.

En la actualidad, para establecer el diagnóstico de SM la IDF propone evaluar la presencia de obesidad troncal (perímetro de cintura) junto con las alteraciones de metabolismo de hidratos de carbono (HC) y lípidos (triglicéridos y fracción HDL de colesterol < 40mg/dl) e HTA sistólica y/o diastólica. Sin embargo, la IDF recomienda que el diagnóstico de SM no se establezca en niños menores de 10 años de edad94.

En íntima relación con el estudio de las comorbilidades metabólicas asociadas a la obesidad, se ha desarrollado en los últimos años el conocimiento de la secreción de péptidos, por parte del aparato digestivo y del tejido adiposo, encargados del ingreso y almacenaje de nutrientes, respectivamente, con implicación trascendental en aquéllas. En este sentido, ha sido fundamental la aceptación de que el tejido adiposo no es un órgano meramente pasivo, sino que expresa receptores para la mayor parte de hormonas hipofisarias e hipotalámicas y de neurotransmisores y, a su vez, se comunica mediante la secreción de numerosos péptidos y hormonas, denominados adipocinas95.

Entre ellas, se ha desarrollado el estudio de la evolución desde el periodo neonatal y a lo largo de toda la infancia del péptido orexigénico gástrico ghrelina96,97 y de la hormona anorexigénica leptina, producida en el tejido adiposo98, así como del efecto que ejerce la obesidad infantil sobre los niveles de los mismos4,99–101. Más recientemente, estos estudios se han dirigido hacia las moléculas potencialmente favorecedoras de la sensibilidad a insulina, como la adiponectina y su isoforma de alto peso molecular4, o más recientemente la visfatina o la vaspina102.

Como hemos mencionado con anterioridad, las técnicas de medición directa del contenido graso corporal tienen una accesibilidad limitada en la práctica clínica cotidiana, empleándose fundamentalmente en la investigación aplicada. No obstante, la impedanciometría y, en menor medida, la DEXA y la pletismografía por desplazamiento de aire son empleadas con este fin en servicios especializados1.

Además de la cuantificación absoluta del contenido graso corporal, es fisiopatológicamente importante evaluar su distribución, ya que se conoce el papel diferencial desempeñado por los compartimentos adiposo y visceral en la eventual génesis de complicaciones metabólicas103. Para este fin, de nuevo, la estimación indirecta del contenido graso visceral realizada mediante la medición de los perímetros de cintura y cadera es el método más accesible en la práctica clínica, existiendo referencias internacionales clasificadas por grupos étnicos104. Con mayor precisión para este fin, pero al tiempo con menor accesibilidad en la práctica pediátrica cotidiana, los métodos directos de cuantificación de la grasa visceral están representados por la tomografía computarizada y, más recientemente, por la resonancia magnética105.

Una vez establecida la presencia de obesidad, si bien la mayor parte de los casos de obesidad infantil y juvenil son de base poligénica y secundarios a la existencia de un desequilibrio entre el ingreso y el consumo energético, hemos de estar atentos a los rasgos característicos de aquellos casos secundarios a mutaciones monogénicas (principalmente del receptor de melanocortina número 4 [MC4R]), enfermedades endocrinológicas o tratamientos específicos (tabla 2), puesto que las características clínicas de estos síndromes o patologías subyacentes pueden estar presentes y deben ser escrutadas en el niño o adolescente con obesidad.

Así, la anamnesis incidirá en aquellos antecedentes tanto familiares como personales que nos puedan orientar respecto a la etiología de la obesidad que presenta el paciente, haciendo especial hincapié en los hábitos nutricionales y de actividad física del niño y de la unidad familiar (tabla 4).

Junto a esta anamnesis detallada, se debe realizar una exploración pediátrica general, pero específicamente dirigida a la detección de cualquier signo que pueda orientar hacia la causa de la obesidad o a la existencia de comorbilidades asociadas. En ella hay que considerar especialmente:

• –

  Aspecto y actitud general (distribución de tejido adiposo, acumulación en tronco [obesidad abdominal y giba de búfalo en hipercortisolismo], tono muscular, signos de retraso psicomotor).

• –

  Coloración de piel y mucosas (ictericia, piel seca en hipotiroidismo), hiperpigmentación (exceso de hormona estimulante melanocítica [MSH] en la enfermedad de Cushing), hipopigmentación (deficiencia de POMC), acantosis nigricans (hiperpigmentación y engrosamiento cutáneo en cuello, axilas y/o ingles, asociada a resistencia a insulina [RI]). Presencia de estrías y coloración de las mismas (rojo-vinosas en hipercortisolismo). Acné y/o hirsutismo (SOP).

• –

  Rasgos dismórficos faciales (implantación de cabello, pabellones auriculares y dientes, paladar ojival o hendido [síndromes polimalformativos]). Hipoplasia medio-facial, frente prominente, aplanamiento de la raíz nasal, cara «de muñeca» (deficiencia de GH). Plétora facial o cara de «luna llena» (hipercortisolismo).

• –

  Anomalías en la visión (retinopatía asociada a síndromes polimalformativos) o en el campo visual (procesos expansivos hipofisarios).

• –

  Signos displásicos (acortamiento de cuarto y quinto metacarpianos [seudohipoparatiroidismo]).

• –

  Inspección y palpación de la glándula tiroidea (bocio posible en hipotiroidismo).

• –

  Auscultación cardiaca y pulmonar (cardiopatías asociadas a síndromes polimalformativos).

• –

  Presencia de hepatomegalia (esteatohepatitis no alcohólica).

• –

  Estadio puberal (adelanto o retraso puberal). Presencia y caracterización de ginecomastia en varones. Posible presencia de adipomastia sin telarquia en niñas. Presencia de adrenarquia prematura.

• –

  Presencia de alteraciones ortopédicas compensatorias (genu valgo, rectificación de las curvaturas y del alineamiento de la columna vertebral), alteraciones de la marcha o dolor a la movilización de la cadera (epifisiólisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes), aplanamiento del arco plantar.

• –

  Registro de presión arterial (PA) (HTA secundaria a obesidad, especialmente en hipercortisolismo). Las determinaciones de PA deben ser percentiladas en referencia al sexo, edad y talla del individuo. El hallazgo de HTA franca en el niño, aún en el contexto de la obesidad, conlleva la necesidad de un estudio detallado, incluidos un registro continuado de PA, un estudio cardiológico para evaluar su posible repercusión retrógrada y un estudio nefrológico para descartar causas renales de la misma.

Las recomendaciones actuales proponen la instauración de acciones dirigidas al mantenimiento ponderal en los niños de entre 2 y 6 años cuyo IMC supere el percentil 95 respecto a su edad y sexo. Mientras tanto, estas medidas deben tener como objetivo la reducción ponderal en los niños mayores de 6 años con IMC > p95, así como para niños de cualquier edad que padezcan complicaciones asociadas al exceso de peso106.

Por lo tanto, el abordaje terapéutico del niño afectado de obesidad debe acometerse en el momento del diagnóstico, sin demorarse hasta edades futuras hipotéticamente más adecuadas para el mismo. Más aún, la sistematización de los escasos estudios de estrategias de intervención disponibles dirigidas hacia un impacto ya en edades muy tempranas (0-5 años), apoya la idea de que los padres son receptivos y capaces de adoptar hábitos que favorezcan el desarrollo de un peso normal en sus hijos112.

Actualmente, existen múltiples guías de práctica clínica disponibles, siendo las más recientes la publicada por el Ministerio de Sanidad español10 y la de la Scottish Intercollegiate Guideline Network113. El tratamiento de la obesidad infantil se basa en tres elementos, que son: la reorganización de los hábitos alimentarios, la actividad física y el tratamiento comportamental. En cambio, el tratamiento farmacológico o quirúrgico tiene aún una indicación excepcional en el período juvenil. No obstante, las revisiones sistemáticas y los metaanálisis de la literatura disponibles respecto a las diferentes opciones terapéuticas coinciden en señalar la imposibilidad, en el momento actual, de establecer recomendaciones específicas a este respecto, o de precisar los resultados de estas intervenciones a largo plazo114,115.

Estos resultados van a verse influenciados en gran medida por el acercamiento inicial del pediatra al paciente, a su problema y al núcleo familiar. Asimismo, la naturaleza de las intervenciones que se instauren y el modelo de seguimiento que se plantee van a ser determinantes en el resultado final obtenido.

El seguimiento del niño afectado de obesidad necesariamente se extenderá durante un periodo prolongado, por lo que no debe limitarse al ámbito hospitalario, si bien existen evidencias consistentes en que este tratamiento debe ser instaurado por un profesional experimentado y que su implicación debe extenderse al seguimiento del paciente al menos durante su periodo inicial. Así, una vez establecido el vínculo inicial de confianza con el niño, el seguimiento contará con más posibilidades de éxito si es realizado, siempre que sea posible, por el mismo facultativo y con una frecuencia de visitas inicialmente más alta. Sobre esta base, existe la posibilidad de incluir a los pacientes en programas de atención individualizada, o bien en grupos terapéuticos116, de acuerdo con esta disponibilidad de tiempo del facultativo e instalaciones de la institución responsable del tratamiento. En el momento actual, no existe evidencia para recomendar una de estas modalidades de atención sobre la otra, ni una periodicidad ni duración específica de las visitas, siendo necesario, una vez más, individualizar el tratamiento en función de las características del niño y de la familia.

En este artículo hemos intentado realizar una actualización de los aspectos taxonómicos, epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de la obesidad en el periodo de la infancia y la adolescencia en el momento actual, en los que, como en muchas otras patologías, presenta singularidades que la diferencian de la afección en la etapa adulta. Hemos pretendido resaltar la ausencia de una definición universalmente aceptada para la misma ni para la obesidad mórbida y el incremento en su prevalencia en el momento actual, lo que la convierte en uno de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica clínica pediátrica cotidiana.

Hemos resaltado que es preciso un cambio de la mentalidad de los pediatras en el abordaje de estos pacientes, haciéndose necesaria la consideración de distintas «obesidades» o enfermedades diferentes que convergen en un mismo rasgo fenotípico, el aumento del peso corporal. Existen signos y síntomas sugerentes de las mismas, a los que el pediatra debe prestar especial atención y que esto puede determinar diferencias en los métodos de exploración complementaria que nos puedan permitir un adecuado diagnóstico de estos pacientes. Igualmente, que la carga genética de cada niño y las modificaciones que, sobre ella, pueden ejercer los factores ambientales, sobre todo en etapas tempranas de la vida, son determinantes para su riesgo de desarrollar obesidad.

Por otra parte, hemos reseñado cómo, aún hoy en el siglo xxi, la base del tratamiento de la obesidad infantil y juvenil está constituida por el cambio en el estilo de vida que debe ser abordado en una triple vertiente (conductual, nutricional y de actividad física) dirigida al paciente y a su entorno. Finalmente, hemos intentado reflejar el estado actual de los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos disponibles en aquellos casos en los que, durante la adolescencia, existen condiciones y comorbilidades de especial gravedad para el paciente.

Finalmente, hemos esbozado un gran número de principios activos farmacológicos, actualmente en desarrollo, que dan idea del esfuerzo investigador actual en esta área. Queda por delante, sin embargo, el reto de conseguir alcanzar tratamientos efectivos y aplicables en este rango etario y, de forma más acuciante, el reto de conseguir estrategias efectivas y eficientes para la prevención la obesidad, que permitan una aplicación poblacional universal y que conduzcan al control epidemiológico de la denominada pandemia del siglo xxi.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CB06/03). Fundación de Endocrinología y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS: PI09/91060 y PI10/00747).