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Vol. 75. Núm. 6.
Páginas 401-408 (Diciembre 2011)
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Vol. 75. Núm. 6.
Páginas 401-408 (Diciembre 2011)
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DOI: 10.1016/j.anpedi.2011.06.005
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Pancreatitis en la fibrosis quística: correlación con el genotipo y estado pancreático
Pancreatitis in cystic fibrosis: association with genotype and pancreatic status
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9903
A. Sojo Aguirrea,??
Autor para correspondencia
amaia.sojoaguirre@osakidetza.net

Autor para correspondencia.
, N. Martínez Ezquerraf, C. Bousoño Garcíab, M.D. García Novoc, S. Heredia Gonzálezd, J. Manzanares López-Manzanarese, F. Baranda Garcíag, C. Vázquez Corderof
a Gastroenterología y Nutrición Infantil, Unidad de Fibrosis Quística, Hospital de Cruces, Barakaldo, Bizkaia, España
b Gastroenterología y Nutrición Infantil, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
c Gastroenterología y Nutrición Infantil, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid, España
d Gastroenterología y Nutrición Infantil, Hospital Miguel Servet, Zaragoza, España
e Gastroenterología y Nutrición Infantil, Hospital Doce de Octubre, Madrid, España
f Neumología Infantil, Unidad de Fibrosis Quística, Hospital de Cruces, Barakaldo, Bizkaia, España
g Neumología, Unidad de Fibrosis Quística, Hospital de Cruces, Barakaldo, Bizkaia, España
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Tablas (5)
Tabla 1. Descripción de los pacientes según características clínicas y genotipaje en relación con el número de episodios de pancreatitis
Tabla 2. Índices nutricionales de la muestra
Tabla 3. Clasificación y características según la función pancreática residual
Tabla 4. Contraste de diversos datos independientes no paramétricos respecto a la insuficiencia pancreáticaa
Tabla 5. Tabla comparativa de series publicadas
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Resumen
Introducción

La pancreatitis es una rara complicación en la evolución de pacientes con fibrosis quística (FQ). Puede presentarse en forma de episodios agudos, aislados o repetidos, o evolucionar a cronicidad con progresiva destrucción de la glándula. El objetivo de este estudio fue describir las características de una cohorte de pacientes que habían padecido pancreatitis, conocer su frecuencia e intentar encontrar posibles factores de riesgo asociados.

Metodología

Estudio retrospectivo descriptivo de pacientes controlados en unidades de FQ de cinco hospitales españoles que habían padecido pancreatitis. Se recogieron datos demográficos, clínicos y analíticos, y relativos al estado pancreático y el genotipo.

Resultados

De 520 pacientes, 17 presentaron pancreatitis. Una prevalencia del 3,3%, superior a la descrita en la literatura. Analizando el estado pancreático, se observó que 8 de ellos eran insuficientes pancreáticos (47,06%), hecho que contrasta, en parte, con lo referido clásicamente al considerar esta complicación más típica de pacientes con cierto grado de reserva pancreática. No se encontraron factores de riesgo ni asociaciones significativas con la genética, edad, sexo u otras características.

Conclusiones

En nuestra serie, la prevalencia de pancreatitis es superior a la descrita en la literatura, no tratándose de una complicación exclusiva de suficientes pancreáticos. Se produce más frecuentemente durante la adolescencia o en el inicio de la edad adulta. La enfermedad pulmonar es leve en la mayoría. La genética es variable, sin poder establecerse una clara relación genotipo-fenotipo. Se debe observar a largo plazo la evolución de esta patología intercurrente y diseñar estudios más amplios para obtener resultados más significativos.

Palabras clave:
Pancreatitis
Fibrosis quística
Gen CFTR
Abstract
Introduction

Pancreatitis is an uncommon complication of cystic fibrosis (CF). Either single or recurrent acute episodes can occur and it occasionally may follow a protracted course with relentless destruction of the pancreas. Moreover mild mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) have been found in many cases of idiopathic chronic pancreatitis. We describe a group of patients with CF who had one or more episodes of pancreatitis. We have estimated its prevalence in a large population of patients with CF across Spain.

Methods

A retrospective descriptive study was conducted by collecting the demographic, clinical and laboratory data, pancreatic status and genotype of CF patients who attended the CF Units in 5 Spanish hospitals.

Results

The overall number of CF patients under follow-up in the five centres was 520, of which 17 cases with pancreatitis were identified. The prevalence of pancreatitis in this population was 3.3%, higher than previously reported. Noticeably eight of the 17 patients (47.06%) had pancreatic insufficiency. This appears to be, partly, in contrast with that classically found, as this complication is usually associated with patients with a certain level of pancreatic reserve. No associations with genotype, age, gender or other factors were found.

Conclusions

The prevalence of pancreatitis in our CF patients was higher than that found in other CF populations, and was not limited to patients with pancreatic sufficiency. It occurred mostly in teenagers and young adults often with mild pulmonary disease. The CF genotype was variable. The course of the patients should be carefully monitored, and further information on the long-term outcome of larger cohorts of patients is needed.

Keywords:
Pancreatitis
Cystic fibrosis
CFTR Gene
Texto completo
Introducción

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria monogénica letal más frecuente en la población de ascendencia europea, con prevalencia estimada de 1/2.000-1/4.000 recién nacidos vivos (RNV) y gran variabilidad interregional. Se produce por herencia autosómica recesiva de la mutación del gen cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) localizado en el cromosoma 71,2. Las mutaciones denominadas graves (clases I-III y VI) suponen el 92% y generalmente se asocian a insuficiencia pancreática exocrina (IPE)3,4. Las mutaciones leves (clases IV-V) se manifiestan de diversas maneras y suelen cursar con suficiencia pancreática. En la actualidad, se han descrito más de 1.600 mutaciones5,6. Recientemente, se ha conocido la existencia de genes moduladores7-9 que podrían influir en la expresión clínica de la enfermedad y colaborar, de esta manera, a su amplia variabilidad fenotípica10, así como influir en el pronóstico y la supervivencia de los pacientes a largo plazo.

En el páncreas7,11, la disfunción CFTR produce secreciones viscosas deficitarias en agua y bicarbonato, que forman fácilmente tapones en los ductos intralobulares y conducen finalmente a la digestión retrógrada de la glándula, con desaparición de los acini, que se reemplazan por tejido fibroso rodeado de zonas quísticas. Progresivamente, la glándula se va atrofiando.

En los pacientes con FQ, pueden desarrollarse episodios agudos, aislados o repetidos de pancreatitis12-14 o, incluso, ser estos la forma de presentación de la enfermedad, ya que, actualmente, debido a un mayor conocimiento estamos asistiendo a un incremento en el diagnóstico de las llamadas formas atípicas11. Éstas se caracterizan por la presencia de mutaciones leves, con escasa afectación de la función pulmonar, suficiencia pancreática y sintomatología en otros órganos, que es la que, finalmente, conduce al diagnóstico6,11,15-17. En este grupo, la media de edad, en general, es superior a la de la forma clásica de la enfermedad, de inicio en la infancia. También se ha documentado que en el trasfondo de muchas pancreatitis crónicas idiopáticas se encuentran mutaciones leves del gen CFTR6,18,19. Estos episodios se presentan en forma de dolor abdominal severo, acompañado de náuseas, vómitos y afectación del estado general junto con elevación de los niveles séricos de las enzimas pancreáticas y alteración glandular en las pruebas de imagen20. Preferentemente, tienen lugar en la adolescencia o en el adulto joven, sin haberse encontrado una clara correlación fenotipo-genotipo21,22. En la literatura, se describe una prevalencia de pancreatitis en la FQ inferior al 2%12,13,23. También se ha señalado que este tipo de eventos ocurren con mayor frecuencia en el grupo de pacientes con suficiencia pancreática, es decir, aquellos que conservan cierta reserva de síntesis enzimática, aunque más recientemente se ha comunicado una serie con un número elevado de insuficientes pancreáticos23.

El objetivo de este estudio era conocer las características de un grupo de pacientes que habían padecido pancreatitis, durante su seguimiento en unidades de FQ de varios hospitales españoles, estimar su prevalencia, aclarar si el estado pancreático es o no un determinante para su padecimiento e intentar identificar factores de riesgo asociados, así como, descubrir la posible asociación de determinadas mutaciones del CFTR.

Metodología

En este estudio participaron las unidades de FQ de 6 hospitales (Hospital Universitario Central de Asturias, Hospital Miguel Servet de Zaragoza, Hospital Infantil Niño Jesús de Madrid, Hospital 12 de Octubre de Madrid y Hospital de Cruces de Barakaldo) que comprenden en su seguimiento a 520 pacientes.

Se elaboró una encuesta para los pacientes que hubieran padecido algún episodio de pancreatitis, en la que se recogían datos relativos a edad, sexo, edad al diagnóstico, forma de presentación de la enfermedad, estado clínico (función pulmonar, insuficiencia pancreática, estado nutricional, hepatopatía, etc.) y genotipo. En cuanto a los episodios de pancreatitis, se analizaron aspectos relacionados con la clínica, la edad de presentación del episodio, el número de episodios, los niveles enzimáticos en plasma alcanzados, los desencadenantes, los hallazgos ecográficos y los estudios complementarios, y la evolución del cuadro.

Todos los pacientes cumplen los criterios de diagnóstico recogidos en el documento de consenso de la Fundación para la Fibrosis Quística24. El análisis del estado pancreático se realizó por métodos indirectos mediante la cuantificación de grasa en heces tras su recogida durante 72 h y posterior análisis por el método de Van de Kamer o mediante la absorción en el infrarrojo cercano25, así como por la determinación de elastasa26 fecal. Definen la IPE como pérdidas de grasa superiores a 3-4g/día en niños y de 6-7g/día en adultos y/o niveles de elastasa inferiores a 200 μg/g.

La función pulmonar se clasificó en leve, moderada o severa, según el porcentaje de FEV1 alcanzado en el momento del episodio (siendo, respectivamente,>91%, 50-90%, y<49%).

El diagnóstico de pancreatitis20 se definió por una clínica consistente fundamentalmente en dolor abdominal, vómitos y alteración del estado general, asociada a elevación de enzimas pancreáticas en plasma y alteración glandular en las pruebas de imagen.

El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo mediante el programa SPSS v15.0 para Windows. La comparación de medias entre dos grupos independientes, no paramétrica, se realizó por la prueba U de Mann-Whitney. La comparación de variables cualitativas en función de diversos parámetros se llevó a cabo mediante la prueba de la chi al cuadrado de Pearson. Cuando la frecuencia estimada en alguno de los grupos era inferior a 5, fue utilizado la prueba exacta de Fisher. Los resultados se expresan como media y desviación estándar. habiéndose fijado el nivel de significación estadística en 0,05.

Resultados

Entre los 520 pacientes, se recogieron un total de 17 casos de pancreatitis, lo cual revela una prevalencia estimada del 3,3%, superior a la descrita por los estudios previos de de Boeck13 y Durno12 (1,84% y 1,76%, respectivamente), las series más extensas publicadas, e incluso que la más reciente de Gooding23 (1,6%).

Datos epidemiológicos de la muestra

De los 17 pacientes, el 58,8% eran varones. La mediana de edad de presentación del primer episodio fue de 13,5 años, con un rango entre 3 y 26 años. Actualmente, la mediana de edad de la muestra es de 23 años y 11 meses.

Estado clínico de la muestra

La mediana de edad al diagnóstico de FQ en el grupo fue de 39,5 meses. Trece de los pacientes (76,5%) presentaban enfermedad pulmonar leve o nula (tabla 1). En cuanto al estado pancreático, 8 pacientes (47,1%) eran insuficientes pancreáticos en el momento del episodio de pancreatitis y solamente uno en su curso evolutivo pasó de suficiente a insuficiente pancreático, hecho ocurrido al año del episodio.

Tabla 1.

Descripción de los pacientes según características clínicas y genotipaje en relación con el número de episodios de pancreatitis

  Sexo  Edad 1.er episodio  Enf. pulm.  IPE  Genotipo  Pancreatitis 
Paciente 1  Varón  96 meses  Leve  Sí  Δ F508/–  Aguda: 2 episodios 
Paciente 2  Mujer  36 meses  No  No  L206W/S549R  Recurrente: 4 episodios 
Paciente 3  Mujer  102 meses  Leve  No  Δ F508/3272-26A>Aguda 
Paciente 4  Varón  252 meses  Leve  No  Δ F508/-  Aguda 
Paciente 5  Mujer  147 meses  Moderada  Sí  Δ F508 Homo  Aguda 
Paciente 6  Varón  146 meses  Leve  Sí  Δ F508 Homo  Aguda: 2 episodios 
Paciente 7  Mujer  145 meses  Leve  Sí  Δ F508/-  Aguda 
Paciente 8  Mujer  162 meses  Leve  No  Δ F508/-  Aguda 
Paciente 9  Varón  180 meses  Severa  Sí  Δ F508 Homo  Recurrente: 6 episodios 
Paciente 10  Varón  225 meses  Leve  Sí  G542X/2789+5G>Aguda: 2 episodios 
Paciente 11  Varón  312 meses  Leve  No  Δ F508/-  Aguda: 2 episodios 
Paciente 12  Varón  252 meses  Leve  Sí  R347P/-  Aguda 
Paciente 13  Varón  252 meses  Moderada  No  Δ F508/R347H  Aguda 
Paciente 14  Varón  144 meses  Severa  Sí  Δ F508/G85E  Aguda: 2 episodios 
Paciente 15  Varón  312 meses  Leve  No  Δ F508/R334W  Recurrente: 4 episodios 
Paciente 16  Mujer  192 meses  Leve  No  Δ F508/I148N  Aguda 
Paciente 17  Mujer  46 meses  Leve  No  H609R/H609R  Aguda 

En cuanto a otros aspectos clínicos, cabe mencionar que el 35,6% presentó alcalosis metabólica. En el 11,8% apareció intolerancia a hidratos de carbono. El 17,6% había presentado íleo meconial o síndrome de obstrucción de intestino distal, y en el 29,4% aparecía afectación hepática en diversos grados. El 17,6% presentaba pólipos nasales y/o sinusitis.

Nutricionalmente, el 82,3% presenta un percentil de peso superior al P10 y el 76,5% un percentil superior al 10 para la talla (valores calculados en relación con las tablas normalizadas para la población infantil de referencia27). Los índices nutricionales de la serie se reflejan en la tabla 2.

Tabla 2.

Índices nutricionales de la muestra

Paciente  Edad episodio  Sexo  Peso episodio (kg)  Z-scorePercentil P  Talla episodio (cm)  Z-score T  Percentil T  IMC  Z-score IMC  Percentil  IN (%)  Peso estándar (%)  Talla/edad (%) 
8 años  19,8  –1,097  P10-25  120  –0,885  P10-25  14  –1,138  P10-25  81,28  86,08  95,10 
3 años  38,6  –  –  141,6  –  –  18,8  –  –  –  –  – 
8,5 años  32  0,459  P50-75  127  –0,336  P25-50  19,9  0,815  P75-85  113,31  118,51  98,08 
21 años  72  0,323  P50-75  181  0,922  P75-90  21  –0,144  P25-50  101,50  103,96 
12 años 3 meses  33  –1,023  P10-25  144  –0,596  P10-25  15,94  –0,957  P10-25  80,06  85,71  96,62 
12 años 2 meses  30  –1,282  P10  144  –0,282  P25-50  14,49  –1,345  P3-10  73,75  77,92  98,47 
12 años 1 mes  35  –0,81  P10-25  144  –0,596  P25  16,9  –0,641  P25  84,96  90,90  96,62 
13,5 años  48  –0,021  P50  153  –0,384  P25-50  20,51  0,137  P50-75  101,62  106,66  97,94 
15 años  50  –0,671  P25  156  –1,489  P3-10  20,57  –0,067  P25-50  93,84  102,04  92,74 
10  18a 9m  72,5  0,365  P50-75  165  –1,216  P10  32,2  2,842  > P97  112,27  131,81  94,77 
11  26 años  87  1,595  P90-97  161  –1,751  P3  33,4  3,162  > P97  138,20  167,30  92,47 
12  21 años  74,4  0,526  P50-75  180  0,788  P75-90  23,2  0,389  P50-75  105,71  –  103,38 
13  21 años  69,9  0,145  P50-75  168  –0,815  P25  25  0,922  P75-85  106,41  122,63  96,49 
14  12 años  55,5  1,535  P90-97  159  1,618  P90-97  22,2  1,011  P75-85  123,75  108,82  108,73 
15  26 años  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  – 
16  16 años  48,3  –0,688  P25  155 cm  –0,726  P25  20,12  –0,468  P25-50  90,14  103,87  96,47 
17  3 años 10 meses  10,4  -1,425  P3-10  80 cm  -4,057  16,25  0,119  P50  85,52  94,54  81,85 
Pancreatitis. Clínica, desencadenantes y evolución

La pancreatitis, en este grupo, viene definida por la clínica habitual de dolor abdominal transfixiante, con mayor o menor grado de postración, vómitos, elevación de las enzimas pancreáticas en suero y alteraciones radiológicas compatibles. La mediana de amilasa sérica alcanzada en el episodio fue de 934,5 U/l (rango intercuartílico [IQ] 570-1.573,5 U/l) y la de lipasa fue de 320 U/l (IQ 149,75-1.437,75 U/l). El tratamiento administrado fue el habitual para este tipo de cuadros20.

El dolor se presentó de forma característica en el 100% de pacientes. El 52,9% presentó vómitos y el 23,5% afectación importante del estado general. En 4 casos hubo pérdida de peso y el 23,5% presentó distensión abdominal/abdomen agudo. Sólo un paciente precisó ingresar en la unidad de cuidados intensivos y requirió la administración de nutrición parenteral.

El episodio de pancreatitis apareció de forma aguda en 13 de los 17 pacientes, lo cual supone el 76,5%, y de forma recurrente/crónica en los 4 restantes. El número de episodios padecidos es variable, con un rango de 1 a 6. El 52,9% ha padecido un solo episodio hasta el momento actual. Cinco pacientes han presentado 2 episodios.

En cuanto a desencadenantes, solo se han podido identificar en 4 de los casos, (23,5%). En 3 de ellos se debió al tratamiento esteroideo en el curso de una aspergilosis broncopulmonar alérgica y en el cuarto caso por transgresiones dietéticas asociadas a una mala adhesión al tratamiento enzimático. Referente a la evolución del cuadro, fue satisfactoria en general. En 3 casos hubo complicaciones locales que se resolvieron sin incidencias ni secuelas posteriores.

Genética

El genotipo del grupo de estudio es muy variable, sin que puedan establecerse relaciones significativas entre la mutación y la presencia o no de pancreatitis, como tampoco para la recurrencia o no de los episodios. Como dato reseñable que se debe destacar, el 76,5% presenta al menos en uno de los alelos la mutación F508 del.

Analizados diversos parámetros respecto a la presencia de al menos un F508 del en uno de los alelos, se encontraron diferencias estadísticamente significativas (U de Mann-Whitney) únicamente para el FEV1, que resultó ser significativamente peor para los portadores de dicha mutación (p=0,009). También se estudiaron datos demográficos respecto a la presencia de esta mutación, sin resultados significativos (tablas 3 y 4).

Tabla 3.

Clasificación y características según la función pancreática residual

Suficientes pancreáticos (n=9)  Insuficientes pancreáticos (n=8) 
Varones (55,5%)  Varones (75%) 
Edad media 12,3±7,24 años  Edad media 13,8±4,2 años 
Enf. pulmonar ausente o leve: 88,8%  Enf. pulmonar leve: 62,5% 
Genotipo:  Genotipo: 
Δ F508 del homo: 3  Δ F508 del homo: 3 
Δ F508 del/R347H: 1  Δ F508 del/---: 2 
Δ F508 del/3272-26A>G: 1  Δ F508 del/G85E: 1 
Δ F508 del/R334W: 1  G542X/2789+5G>A: 1 
Δ F508 del/I148N: 1  R347P/---: 1 
L206W/S549R: 1   
H609R/H609R: 1   
Tabla 4.

Contraste de diversos datos independientes no paramétricos respecto a la insuficiencia pancreáticaa

  SP  IP  U de Mann-Whitney  p* 
Edad diagnóstico FQ (meses)  171,13±192,876  57,25±78,738  21,5  0,279 
Edad episodio pancreatitis (meses)  185,11±106,198  166,88±50,218  29  0,541 
N.° episodios pancreatitis  1,78±1,302  2,13±1,642  28  0,481 
Lipasa sérica (U/l)  3.428,6±5671,856  498,33±504,497  0,177 
Amilasa sérica (U/l)  1.426±945,134  781,50±650,309  0,18 
FEV1 (%)  87,14±18,65  75,50±27,964  25  0,779 
IMC  21,8725±5,25489  19,9375±6,05531  25  0,505 

(Datos expresados como media±desviación típica.

IP: insuficiente pancreático; SP: suficiente pancreático.

*

Nivel de significación estadística p<0,05.

Análisis comparativo de datos en función del estado pancreático (tablas 3 y 4)

Se compararon diferentes datos clínicos-analíticos, ya que se consideró este un elemento fundamental en el desarrollo de la pancreatitis en el contexto de la FQ.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la comparación de medias, en función de la suficiencia pancreática, para la edad al diagnóstico de la enfermedad y del episodio de pancreatitis, tampoco para los niveles de enzimas pancreáticos séricos, ni para el índice de masa corporal o el número de episodios padecido (U de Mann-Whitney para muestras independientes no paramétrica).

Analizados los aspectos relativos a la clínica durante episodio de pancreatitis en función del estado pancreático (chi al cuadrado de Pearson), no encontramos diferencias significativas entre suficientes pancreáticos e insuficientes pancreáticos, salvo para el decaimiento, que era más intenso en el grupo de insuficientes pancreáticos (p=0,029).

Se estudiaron también otros datos clínico-demográficos relevantes para la enfermedad, en función del mismo parámetro, sin obtener resultados significativos.

Discusión

La FQ es la causa más importante de pancreatitis recurrente en la infancia21. En nuestra serie de 520 pacientes, encontramos una prevalencia de pancreatitis del 3,3%, superior a otras descritas12,13,23 y además esta intercurrencia no está presente únicamente en el grupo de suficientes pancreáticos como clásicamente se ha referido12,13,21. Es posible que los pacientes con IPE presenten una mínima función pancreática residual, que si bien no es suficiente para llevar a cabo su función digestiva de forma adecuada, sí que lo es, en cambio, para desencadenar los episodios de dolor agudo y elevación de enzimas séricas20.

Comparando nuestra serie con otras anteriores12,13, observamos que no difieren en cuanto a edad media de presentación de los episodios, niveles enzimáticos alcanzados ni en la distribución por sexos, siendo, en cambio, superior tanto la prevalencia como la presencia de IP en nuestra muestra y que también es levemente superior la presencia de al menos un alelo con la mutación F508 del. No obstante, recientemente en otra serie23, en la que la población es fundamentalmente adulta, se encuentra una proporción mayor de pacientes con IPE y aparece la mutación R117H en varios casos (tabla 5). La limitación principal que ofrece nuestro estudio con respecto a los anteriores es, quizás, el tamaño muestral, y creemos, por tanto, que sería necesario llevar a cabo estudios más amplios para confirmar estos resultados. Por otro lado, la pancreatitis en la FQ es una patología sujeta a subestimación, ya que los dolores abdominales son relativamente frecuentes, por otros motivos, en estos pacientes. Por ello, en ocasiones, pueden no ser estudiados de forma adecuada y quedar sin ser diagnosticados.

Tabla 5.

Tabla comparativa de series publicadas

  Muestra  Durno12  De Boeck13,a  Gooding23 
Población total pacientes  520  1.075  3.306 (10.071)  1.154 
Casos pancreatitis  17  19  61 (125)  16 
Prevalencia pancreatitis  3,30%  1,76%  1,84% (1,24%)  1,6% 
Género (hombre/mujer)  10/7  12/7  32/29  9/7 
Suficiente pancreático (% total)  9 (52,94)  19 (100)  34 (55,7)  7 (43,75) 
Insuficiente pancreático (% total)  8 (47,06)  0 (0)  15 (24,6)  9 (56,25) 
SP ⇒ IP (% total)  1 (5,88)  –  8 (13,1)  5 (31,25) 
Edad episodio pancreatitis (años)b  14,71±6,89  22,7±10,3  19,9±1,8  28,8 
Niveles amilasa (U/l)c  934,5 (570-1573,5)  –  746 (319-1.630)  – 
Niveles lipasa (U/l)c  320 (149,75 – 1437,75)  –  577 (229-1.650)  – 
Presencia al menos un alelo ΔF508  13 (76,5%)  13 (68,42%)  36 (59,01%)  14 (87,5%)d 
a

Entre paréntesis y en cursiva, aparece duplicación de datos haciendo referencia a la cohorte total a estudio con la prevalencia estimada de pancreatitis, el resto de los datos corresponden a la subcohorte analizada en el estudio en profundidad. Respecto al estado pancreático, hay 4 pacientes que no fueron clasificados, por lo que su aportación estadística comparativa se pierde.

b

Expresada como media ± desviación estándar.

c

Expresados como mediana y rango intercuartílico. En las series de Durno y Gooding, se realiza la apreciación de que los niveles de amilasa están elevados entre 3 y 100 veces el límite superior del rango de normalidad de referencia para su laboratorio (20-140 U/l), sin concretarse datos numéricos.

d

En esta serie, 5 pacientes presentan la mutación R117H al menos en uno de sus alelos.

La FQ ya no es la enfermedad clásica que se diagnosticaba en la infancia; cada vez más, se observa la heterogeneidad de síntomas que comprende y la presencia de formas leves que están conduciendo a diagnósticos en la edad adulta que suelen debutar como enfermedad de un solo órgano o multisistémica leve11,28-30. La suficiencia pancreática es más común y la afectación pulmonar suele ser leve32.

La pancreatitis puede ser una de las formas de presentación de la FQ. En el estudio de pacientes con pancreatitis crónica idiopática, se han encontrado mutaciones del gen CFTR con una frecuencia superior a la de la población general17,33-35, suponiendo, por tanto, un factor de riesgo para el desarrollo de la misma. Además, su presencia implica mayor riesgo de progresión hacia cronicidad15,16,31,36-39 y mayor severidad en los estudios endoscópicos31,40. También se estudia la presencia de mutaciones en otros genes, como son el SPINK1 (codifica para la serinproteasa inhibidora que regula la actividad tripsina) y el PRSS1 (codifica para el tripsinógeno catiónico), que están implicados en la aparición de pancreatitis aguda idiopática recurrente, crónica y familiar7,19,31,36,40. Se ha postulado en algunos estudios la posibilidad de que existan interacciones gen-gen que incrementen el riesgo de padecer pancreatitis, pero este hecho aún está por esclarecer ya que hay más factores implicados.

Son dos los mecanismos por los que la disfunción del CFTR conduce a episodios de pancreatitis; por un lado, unas secreciones viscosas por déficit de agua y bicarbonato y, por otro, el fenómeno inflamatorio que la enfermedad lleva asociado. En ocasiones, la disfunción CFTR de forma aislada no es suficiente para ser la causante de los episodios de pancreatitis, pero sí cuando se asocia a la presencia de defectos en ciertos genes moduladores y a factores extrínsecos ambientales-constitucionales (alcohol, anomalías anatómicas como el páncreas divisum26,38,41, deshidratación, diuréticos42,43, etc.). La alteración que principalmente conduce al desarrollo de pancreatitis es la modificación de la conductancia del bicarbonato CFTR guiada. Por ello, se ha sugerido que podrían existir mutaciones del gen que actuasen de forma preferente sobre esta vía, con la implicación clínica que ello supone31,40. También se han descrito, en grupos poblacionales específicos, mutaciones de riesgo para el desarrollo de pancreatitis en el contexto de la enfermedad44, hecho ocurrido en un solo paciente de nuestra serie, si bien no se ha conseguido establecer de forma clara la relación genotipo-fenotipo hasta el momento actual.

La FQ es una enfermedad en la que se ha conseguido una gran mejoría de la supervivencia45 a causa de un mejor conocimiento del gen responsable1,2 y a los avances llevados a cabo en el campo de la terapéutica. Una de las vías de investigación más importantes la constituyen los llamados genes moduladores, cuyo papel es clave en la patogénesis de la enfermedad junto con otros factores ambientales implicados8,9. Por la mejora de su conocimiento y la manera de incidir terapéuticamente sobre ellos, se podrían mejorar el pronóstico y la evolución a largo plazo de estos enfermos.

En conclusión, en nuestra serie de 520 pacientes, 17 presentaron pancreatitis, con una prevalencia del 3,3%, superior a la descrita. También observamos que no es una complicación exclusiva de pacientes con suficiencia pancreática La genética es muy variable, sin poder establecerse una clara relación genotipo-fenotipo. Es necesario diseñar estudios más amplios y con un seguimiento a largo plazo para obtener resultados significativos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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