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Vol. 01. Núm. S2.
Páginas 18-24 (Octubre 2003)
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Perspectivas futuras: tratamiento y prevención
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JA. Gómez Campderáa
a Secci??n de Enfermedades Infecciosas Pedi??tricas. Hospital General Universitario Gregorio Mara????n (HGUGM). Madrid. Espa??a.
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A escala mundial se estima que anualmente mueren 1,2 millones de niños menores de 5 años de edad como consecuencia de enfermedades causadas por Sptreptococcus pneumoniae1. Hasta hace pocos años se desconocía la incidencia real de la enfermedad neumocócica invasora (ENI) existente en España. En la actualidad disponemos de datos recientes que cifran dicha incidencia en 59,9-166 casos por cada 100.000 habitantes de menos de 5 años de edad, y en 13,13 la incidencia de casos de meningitis neumocócica, cifras muy similares a las descritas en otros países desarrollados. Sin embargo, en España existe un hándicap sobreañadido que consiste en el gran aumento de cepas de neumococo resistentes a los antimicrobianos empleados en su terapia, que supera ampliamente a las encontradas en otros países, tanto desarrollados como en vías de desarrollo2 (fig. 1).

Figura 1. Distribución de serogrupos de S. pneumoniae en España, y su inclusión en las futuras vacunas neumocócicas conjugadas.

La patogenia de S. pneumoniae presenta unas características especiales: penetra en el organismo a través de la mucosa respiratoria y se adhiere a las células de la rinofaringe, colonizando la mucosa, donde puede permanecer como portador asintomático, o bien atravesar la barrera mucosa causando una invasión local responsable de casos de otitis media aguda (OMA), sinusitis y neumonía no bacteriémica. También puede invadir el torrente circulatorio y dar lugar a las ENI, fundamentalmente neumonías bacteriémicas, sepsis, bacteriemias y meningitis.

El grado de invasión del microorganismo es inversamente proporcional a la gravedad del proceso y el número de pacientes afectados (fig. 2). El mayor número de casos corresponde a las OMA, con entre 5 y 7 millones de casos estimados por año en Estados Unidos, y el menor número de casos corresponde a las meningitis agudas por S. pneumoniae, con 1.400 casos descritos al año3.

Figura 2. Eficacia clínica de la vacuna Prevenar® frente a las diferentes formas clínicas de neumonías, tomadas del estudio NKCP. (Adaptada de Black et al. 39th IAAC, 1999. San Francisco; Black et al. Pediatric Infect Dis J 2002;21:810-5; Black et al. Evaluation of the effectiveness of 7-v pneumococcal vaccine on the epidemiology of invasive disease. ESPID 2002.)

Las formas clínicas desarrolladas por este microorganismo son muy variadas y comprenden estados de portadores, más frecuentes en lactantes y niños pequeños asistentes a guarderías, cuadros de afección de mucosas, como OMA, faringitis, sinusitis agudas y neumonías no bacteriémicas, y finalmente cuadros de ENI, como neumonías bacteriémicas, bacteriemias, sepsis y meningitis secundarias a S. pneumoniae; estas últimas son las que menor número de casos producen, pero las que tienen mayor significado patológico5. Es precisamente de este grupo de enfermedades más graves del que se ocupa este simposio: las ENI y en particular las neumonías neumocócicas.

El tema que a mí me corresponde abordar es el de las perspectivas futuras del tratamiento de las ENI, en cuanto a los tratamientos antimicrobianos de las neumonías, ya sean infecciones adquiridas en la comunidad no bacteriémicas o neumonías bacteriémicas graves con ingreso hospitalario y derrame pleural en un buen número de casos; el número de resistencias antimicrobianas que presenta S. pneumoniae en nuestro país y las dificultades que dichas resistencias representan en cuanto a la elección de los posibles tratamientos, y las diferentes medidas preventivas con las que hoy día contamos para prevenir dicha enfermedad emergente.

S. pneumoniae es el germen que con más frecuencia causa neumonías bacterianas en la comunidad tanto en pacientes pediátricos como en adultos, y donde la penicilina y los antibióticos betalactámicos han constituido el tratamiento de elección, consiguiendo disminuir la letalidad de dichas neumonías en casi el 50 % de los casos; sin embargo, en los últimos años se observa un aumento de cepas resistentes a dichos antimicrobianos, como lo demuestra el estudio de Linares et al llevado a cabo entre enero de 1979 y diciembre de 1990, donde estudiaron la sensibilidad de 1.492 cepas de S. pneumoniae aisladas en pacientes adultos frente a nueve antimicrobianos, y donde las resistencias a la penicilina pasaron del 2,3 % en 1979 al 40 % en 1990, y a la eritromicina, del 0 al 9,4 %4. En la actualidad, datos obtenidos por Fenoll, del Centro Carlos III de Majadahonda, Madrid, refieren una resistencia a la penicilina del 35-45 %5-7, lo que dificulta el tratamiento de dicha afección6; asimismo, las cepas de neumococos resistentes a la penicilina y derivados también lo son a otros antimicrobianos, sobre todo macrólidos, y a otros betalactámicos, incluidas las cefalosporinas de tercera generación y el trimetoprim-sulfametoxazol8.

La resistencia a los antimicrobianos es mayor en niños menores de 4 años de edad, en personas con enfermedades subyacentes y en sujetos previamente tratados con antimicrobianos. El uso abusivo y muchas veces inapropiado de dichos antibióticos ha intensificado de forma significativa la aparición de dichas resistencias; así, España tiene una de las tasas más elevadas a escala mundial, lo que dificulta aún más la terapia9-11. En los últimos 2 años, el número de resistencias ha permanecido estable, como lo evidencian los estudios de Fenoll. Los serotipos/serogrupos 6, 9, 14, 19 y 23 son los que con mayor frecuencia se asocian con resistencia a la penicilina; el 19 y 23 se asocian, además, con multirresistencia8.

Este tipo de resistencia a la penicilina se produce por una alteración de las proteínas existentes en la membrana de S. pneumoniae, las llamadas penicillin binding proteins (PBP), que se unen a la penicilina dando lugar a complejos covalentes que producen la destrucción del neumococo. S. pneumoniae resistente a las penicilinas se produce por alteraciones cromosómicas que dan lugar a la formación de PBP de distinto peso molecular y con menos afinidad por la penicilina, por lo que son necesarias mayores concentraciones de antibióticos para lograr la destrucción del neumococo.

El hecho de que la resistencia a la penicilina ocurra por producción de PBP anómalas y no por la producción de betalactamasas da lugar a que la utilización de estas últimas no logre ventajas en cuanto al tratamiento; en estos casos se obtienen resultados mucho mejores aumentando la dosis de antimicrobianos, y en el caso de meningitis, con la utilización de cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima/ceftriaxona).

En los casos con alta resistencia a la penicilina, se aconseja la asociaciación de cefotaxima + vancomicina o rifampicina + vancomicina, o bien rifampicina + imipenen cilastatina, cefalosporinas de cuarta generación, o las nuevas quinolonas con acción frente a bacterias grampositivas u oxazolidonas12.

La prevención de las ENI corre a cargo de las vacunas neumocócicas. Hasta hace pocos años las únicas vacunas antineumocócicas existentes en el mercado eran las polisacáridas, sin acción sobre pacientes menores de 2 años, edad de mayor frecuencia de las ENI, y sin memoria inmunológica, lo que suponía revacunaciones cada 3-5 años. A partir de 1999, y tras la obtención de la licencia por la FDA para la comercialización de la vacuna conjugada heptavalente frente a la enfermedad neumocócica, con la vacuna Prevenar® se dispone de una vacuna con acción en pacientes menores de 2 años, con memoria inmunológica y unos resultados excelentes en cuanto a inmunogenicidad, eficacia y seguridad frente a las ENI, siendo menos activa frente a infecciones mucosas locales como OMA, estados de portador o sinusitis, aunque exista sobre ellas también cierto grado de actividad, pero inferior a la alcanzada sobre las enfermedades invasoras (tabla 1).

S. pneumoniae está constituido por 90 serotipos (distribuidos en 40 serogrupos), de los que 35 son responsables de producir enfermedad en el ser humano (fig. 1). La vacuna neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar®) es una vacuna con siete serotipos de neumococos conjugados cada uno de ellos por separado con 20 μg de CRM197 (variante no tóxica de la toxina diftérica). Está compuesta por 2 μg de los serotipos 4, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, y 4 μg del serotipo 6B; todo ello en 0,5 ml y/o 125 mg de fosfato de aluminio como adyuvante, además de ClNa y agua para su administración parenteral. Los 7 serotipos que forman parte de la vacuna causan más del 80 % de las ENI en pacientes menores de 2 años de edad1,13-15.

Esta vacuna es muy inmunogénica, y aproximadamente entre el 92 y el 100 % de los niños sanos que la reciben presentan una concentración de anticuerpos protectores igual o mayor de 0,15 μg/ml, y entre el 50 y el 90 % de los casos, superiores a 1 μg/ml, lo que confiere una protección a largo plazo.

Antes de su comercialización en 1999 se inició un estudio en el norte de California (Estudio Kaiser Permanente) (NCKP), aleatorizado, doble ciego, controlado, desde octubre de 1995 hasta 1999, sobre una población total de 175.000 sujetos menores de 5 años, donde se asignó aleatoriamente a 37.868 niños en una proporción de 1:1 para recibir vacuna Prevenar® o bien vacuna conjugada meningocócica C como control, ambas con la misma proteína transportadora: CRM197. Las dos inmunizaciones se administraron a los 2, 4 y 6 meses con una dosis de refuerzo entre los 12 y los 15 meses de edad. Se administró concomitantemente el resto de las vacunas correspondientes al calendario vacunal. En dicho estudio se evaluó la existencia de ENI, OMA y neumonía. Los resultados previos incluyen datos hasta abril de 1999, cuando los niños mayores del estudio tenían ya 3,5 años17,18.

Los resultados sobre ENI respecto a todos los serotipos indicaron una reducción total del riesgo del 92,9 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 77,6-96,2), con una reducción del 90 % respecto a los casos de neumonía bacteriémica. En cuanto al contexto amplio de neumonías, entendiendo como tal la neumonía clínica, los casos clínicos de neumonía sin evaluación radiológica, la neumonía con radiografías, independientemente de sus resultados, la neumonía con infiltrados perihiliares y las neumonías con radiografías compatibles con neumonía neumocócica, tan sólo hubo 11 casos con hemocultivos positivos. Se describieron casi 3.750 casos de neumonía clinica, casi un 10 % del total de sujetos estudiados, por tan sólo 700 de neumonía posiblemente neumocócica, casi el 2 % de la población estudiada.

En el análisis de los resultados obtenidos, éstos eran estadísticamente significativos para los sujetos diagnosticados de neumonías posiblemente neumocócicas, tanto por protocolo (sujetos que recibieron la pauta vacunal completa) como por intención de tratamiento (aquellos que recibieron al menos una dosis vacunal).

La vacuna demostró una eficacia vacunal del 97 % por protocolo y el 93,9 % por intención de tratamiento, en el caso de serotipos vacunales, y del 92,9 % por protocolo y el 89,1 % por intención de tratamiento frente a todos los serotipos. En la revisión de casos poscomercialización desde febrero de 2000 se observa asimismo una reducción del 87,5 % de casos de neumonías bacteriémicas y del 73,1 % de los casos con consolidación superior a 2,5 cm (fig. 2)19,20.

Uno de los grandes miedos que existían con la utilización sistemática de la vacuna era la sustitución de las cepas eliminadas por otros serotipos no incluidos en la vacuna, es decir, si con la reducción de los serotipos incluidos en la vacuna con su uso, posteriormente los serotipos no incluidos ocuparían el lugar dejado por los eliminados. En estudios realizados en 2001, 6 años después del inicio de la utilización de la vacuna, no se ha hecho evidente esta predicción, y el número de neumonías causadas por serotipos vacunales ha disminuido de forma global, sin provocar un aumento de neumonías causadas por los serotipos no incluidos en la vacuna (fig. 3). Esta disminución ha sido más evidente en los grupos etarios de sujetos menores de 12 meses (eficacia del 32,3 %) y 24 meses (eficacia del 23,4 %), por tan sólo un 9,1 % para los pacientes mayores de 24 meses21.

Figura 3. Evolución de la reducción de serotipos de S. pneumoniae (incluidos y no incluidos en Prevenar®), tras introducción de la vacuna. (Datos tomados de Black et al2.)

Si bien la vacuna tiene una acción clara sólo sobre sujetos menores de 5 años, más marcada en menores de 2 años, se ha podido demostrar un efecto reductor en otros grupos de edades superiores, como los sujetos de edades comprendidas entre los 20 y los 39 años, y en sujetos mayores de 60 años, que corresponden a los padres y abuelos de los niños asistentes a las guarderías, y puede ser debido a la reducción del estado de portador asintomático que la vacuna produce en los niños que acuden a las guarderías (tabla 2)22-27.

Tras varios años de utilización de la vacuna en la población infantil, se ha podido demostrar cómo la incidencia de casos anuales de neumonías ha pasado de ser de 50-100 casos/105 niños menores de 1 año, 80-120 casos/105 niños menores de 2 años y 40-60 casos/105 niños menores de 5 años a incidencias de menos de 6 casos/105 en menores de 1, 2 y 5 años.

La vacuna, además de reducir de forma significativa la existencia de ENI (no sólo neumonía sino también meningitis, sepsis y bacteriemias) también presenta un efecto menor sobre infecciones de mucosas que incluyen OMA y estados de portador asintomático28-30. También tiene un importante efecto sobre el tratamiento de las infecciones neumocócicas, dado que la supresión de los serotipos vacunales, entre los que se incluyen los serotipos más resistentes (6, 9, 14, 19, 23), produciría un tratamiento más fácil de las infecciones neumocócicas, al disminuir las resistencias de las infecciones neumocócicas en pacientes vacunados de un 62,4 % para la penicilina en pacientes no vacunados a un 7,5 % en sujetos vacunados, y de un 35,8 % para eritromicina a un 4,3 % tras la vacunación31,32 (fig 4).

Figura 4. Reducción de las resistencias a los antimicrobianos tras la introducción de la vacuna Prevenar® en España. (Datos tomados de Fenoll. Centro Nacional de Microbiología. Instituto Carlos III. Madrid.)

Datos similares a los recogidos en el estudio NCKP, han sido publicados por los CDC, donde se demuestra la reducción de las ENI tras la introducción de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente33.

Las indicaciones actuales de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente varían según los distintos países. Así, las indicaciones del ACIP-CDC (Advisor Committee of the Immunization Practices) y de la American Academy of Pediatrics (AAP), en octubre de 2000 eran: a) niños menores de 23 meses; b) niños entre 24 y 59 meses con riesgo de padecer una infección neumocócica; c) niños entre 24 y 59 meses con prioridad para los que asisten a guarderías, padezcan otitis de repetición, pertenecientes a grupos étnicos desfavorecidos y que se encuentren en condiciones desfavorables, y d) niños entre 24 y 59 meses a los que se haya administrado una vacuna neumocócica polisacárida34,35.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) en abril de 2003 indica que, en tanto que el control de la enfermedad invasora en la infancia es un tema prioritario para la salud pública, y los serotipos vacunales han mostrado ser los más importantes a escala local, la vacuna conjugada merece ser considerada para ser incluida en los programas de prevención infantil.

El CAV, en su calendario de 2003-2004, indica la vacuna Prevenar® en: a) todos los niños menores de 2 años; b) niños menores de 3 años que asistan a guarderías, que tengan OMA de repetición o que presenten cualquier otra situación de riesgo, y c) niños de cualquier edad, con inmunidad comprometida. En estas situaciones, y en función de la edad, se valorará de forma individual la conveniencia de utilizar vacuna conjugada heptavalente y/o vacuna polisacárida36.

El futuro de las prevenciones se fundamenta en las nuevas vacunas conjugadas que aumentan la prevención frente a enfermedades invasoras.

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