La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente indicando su origen parental, en muchas de las ocasiones metilándose el ADN. Se estima que un 1-2% de de los genes humanos están sometidos a impronta (se conocen hasta el momento actual más de 200 genes en el hombre que se ven afectado por este mecanismo de defensa genético)1.

Algunas enfermedades neurológicas o del desarrollo están asociadas a anomalías en alguna de las regiones reguladas por el mecanismo de la impronta, como los síndromes de Prader-Willi (SPW) y Angelman (SA). Ambas enfermedades genéticas comparten una misma región del cromosoma 15 (15q11.2-q13) y solo del SA se conoce como responsable del mismo el gen UBE3A.

En el caso del SPW, el gen improntado es el paterno, mientras que en el SA es el gen materno. Ambos síndromes presentan característicos fenotipos morfológicos y conductuales2,3.

Se revisa nuestra experiencia de 21 años en SPW y SA, con confirmación genética con el objetivo de conocer el motivo que llevó a solicitar el estudio genético, la edad en la que se confirmó el diagnóstico, la relación entre la alteración genética y la clínica, así como la evolución de nuestros pacientes.

Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo de pacientes afectos de SPW y SA confirmados genéticamente, controlados en la consulta de Neuropediatría y Neurología Neonatal de nuestro hospital a lo largo de 21 años, desde mayo de 1990 a mayo de 2011.

En la base de datos de neuropediatría hay 13.875 niños en el periodo de estudio4–8. En el total de nuestros casos, se realizó el estudio genético a 61 pacientes para estudio de SPW, siendo normal en 50, y a 75 para estudio de SA, con resultado normal en 69. Se identificaron mutaciones en 11 pacientes con el diagnóstico de SPW (64,7%), 7 varones (63,6%) y 4 mujeres (36,4%), y en 6 pacientes con el diagnóstico de SA (35,3%), 4 mujeres (66,6%) y 2 varones (33,4%).

La edad de los pacientes en el momento de la última consulta en los afectos por SPW comprendía de 0,53 a 16,16 años, siendo la media de 4,27 y la desviación estándar de 4,18. En los niños diagnosticados de SA se encontraba entre 1,3 y 23,6 años, con una media de 13,21 y una desviación de 9,5. El tiempo de seguimiento desde la primera hasta la última consulta de los pacientes en el grupo de los afectos de SPW era de 3,83 años de media, con una desviación de 4,03 (rango: 0,49 a 15,3 años), en el grupo diagnosticado de SA el tiempo era de 6,76 años, con una desviación de 5,89 (rango: 0,16 a 15). La edad media al diagnóstico de confirmación genética en los pacientes con SPW fue de 4,4 años con una desviación de 6,84 (rango: 0,03-19,38 años), en el caso de SA la edad al diagnóstico era de 8,84 con una desviación de 9,11 (rango: 1,10-23 años).

Al analizar el diagnóstico genético de la muestra, en el caso de los sujetos diagnosticados de SPW el 72,7% presentaban una disomía uniparental materna y el 27,3% una deleción paterna de la región 15q11-q13. En el caso de los pacientes afectos de SA el 83,3% presentaban una deleción materna de la región 15q11-q13 y el 16,7% una disomía uniparental paterna.

La mayor parte de los datos obtenidos sobre los pacientes afectos de SPW se observan en la tabla 1 y sobre los afectos de SA en la tabla 2. En dichas tablas se hace referencia a fenotipo conductual típico que en el caso de SPW es hiperfagia, obesidad y pensamiento rígido, en el SA, junto a trastorno del espectro autista, conducta hiperactiva, apariencia feliz o excitabilidad.

Se realizaron TAC a 3 SA y 4 PW y RM a 3 SA y 2 SPW, siendo todos ellos normales o con alteraciones inespecíficas.

Nuestra experiencia refleja los avances en los estudios genéticos, con casos confirmados a edades avanzadas en los pacientes en los que se solicitó el estudio genético antes del año 2000, posteriormente se objetiva que los pacientes son diagnosticados al mes de vida en el caso de los SPW y antes de los 15 meses en el SA.

Analizando las causas genéticas, en el caso del SPW son en el 70% de los casos debidos a una deleción paterna de la región 15q11-q13 de 5-7 Mb, en un 20-30% de los casos se produce por una disomía uniparental materna, es decir que herede 2 copias del cromosoma 15 materno, del 2-5% de los casos se deben a un defecto de la impronta, es decir los genes de origen paterno del cromosoma 15 están presentes pero inactivados. Respecto al SA, con impronta en el gen materno, la causa más frecuente es también la deleción en el 60-75% de los casos, la disomía uniparental paterna en el 2-5%, defectos del centro de la impronta, tambien en el 2-5%, o mutación puntual del gen UBE3A en el 10%. En un porcentaje que oscila entre el 5 y el 25% de pacientes con cuadro clínico muy sugestivo no se haya confirmación genética.

En ambos síndromes, en <1% puede producirse por una reorganización cromosómica que afecte a la región 15q11-q139.

En nuestra serie, en el caso de los sujetos diagnosticados de SPW el 72,7% presentaban una disomía uniparental materna y el 27,3% una deleción paterna de la región 15q11-q13. En el caso de los pacientes afectos de SA el 83,3% presentaban una deleción materna de la región 15q11-q13 y el 16,7% una disomía uniparental paterna.

Es preciso elaborar un algoritmo diagnóstico en relación a las distintas técnicas de las que puede disponer cada hospital, tal como aparecen en los algoritmos I y II10. Ante la sospecha de SPW o SA tendremos que solicitar un cariotipo, para descartar que existan reorganizaciones cromosómicas; y un test de metilación. Hasta hace 2-3 años, en nuestro hospital se utilizaba el análisis de metilación mediante PCR, basado en la propiedad que tiene el tratamiento con bisulfito del ADN de convertir la citosina en uracilo, excepto las que están metiladas. Posteriormente, con la incorporación a los estudios genéticos de la técnica de MLPA, directamente se obtiene información de estado de metilación y de si es por deleción o disomía uniparental. En los casos negativos, se debe descartar el excepcional caso de mosaicismo, en los casos de deleción mediante contaje de al menos 100 células tras hibridación con FISH, los casos de mutaciones puntuales del centro del imprinting. Si la sospecha es de un SA se realizará una secuenciación del gen UBE3A11,12.

Es importante la realización de un adecuado consejo genético. El diagnóstico prenatal se recomienda para posteriores embarazos, independientemente de la causa genética y de que el riesgo de recurrencia se considere bajo, ya que se han descrito casos familiares con deleción de la región 15q11-q13 y deleciones del centro de la impronta que aparentemente eran de novo13.

Tanto el fenotipo peculiar como las manifestaciones clínicas observadas en cada grupo de niños son similares a los de la bibliografía. En los SPW destacan la hipotonía, el hipogenitalismo y la falta de succión en el período neonatal, siendo preciso la alimentación por técnicas especiales, posteriormente puede objetivarse un retraso psicomotor. De los 2 a los 6 años comienzan a desarrollar hiperfagia y obesidad, así como talla baja por déficit neurosecretor de GH. Posteriormente destacan el retraso mental, la irritabilidad, el pensamiento rígido, tienden a morderse las uñas y a arrancarse el pelo14–17.

En los niños con SA las características clínicas que aparecen en el 100% son retraso psicomotor, incapacidad para el habla, problemas del equilibrio con temblor y marcha atáxica al mismo tiempo que presentan, junto con el trastorno del espectro autista, un fenotipo conductual característico (conducta hiperactiva, apariencia feliz, excitabilidad). Hasta el 90% de los pacientes con SA presentan crisis febriles y/o afebriles resistentes al tratamiento y de inicio temprano; los tipos más frecuentes son las ausencias atípicas, mioclonias, las crisis tonicoclónicas y los episodios de caída (drop attacks). El tratamiento con valproato, clonacepam y lamotrigina en monoterapia o la combinación de valproato y clonacepam, o bien valproato y lamotrigina, son los que mayor eficacia han mostrado; la carbamacepina y la vigabatrina pueden empeorar las crisis. Todos los pacientes afectos de SA de nuestra muestra con epilepsia están tratados con valproato, asociado o no a otro fármaco18–20. El caso 5 con 15 meses de edad, es el único caso de SA que hasta el momento no ha presentado crisis.

Estudios recientes que correlacionan el genotipo con el fenotipo en el caso de los sujetos afectos de SPW describen un coeficiente intelectual más bajo, así como aspectos conductuales más graves (hiperfagia, rascarse…) en el grupo con deleción con respecto al grupo con disomía uniparental21. En los pacientes con SA han observado que individuos con disomía uniparental (DUP) tiene una menor incidencia de epilepsia, microcefalia y una mejor comunicación gestual, algunos de ellos son capaces de articular algunas palabras, a pesar de tener un fenotipo conductual característico. En el caso del único paciente de nuestra muestra afecto de SA que fue diagnosticado de DUP materna, presentaba una deambulación con aumento de la base de sustentación y era capaz de realizar una comunicación gestual adecuada y de decir palabras como «mamá, papá»21,22.

Los estudios genéticos confirman ambos diagnósticos y actualmente no identifican un 1% de SPW y un 10-15% de SA. Creemos que deben realizarse dichos estudios antes de que los cuadros clínicos estén establecidos, para evitar incertidumbres diagnósticas y exámenes complementarios innecesarios, así como establecer un precoz y adecuado asesoramiento genético. Hay acuerdo generalizado en realizar el estudio de SPW ante hipotonía neonatal de causa no identificada; debe plantearse el estudio de SA ante retrasos psicomotores con rasgos autistas, especialmente asociado a epilepsia y/o EEG característicos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.