El cáncer en la edad pediátrica constituye un grupo heterogéneo de neoplasias malignas que en las últimas décadas ha visto aumentar ostensiblemente su supervivencia global, superando en la actualidad el 80-85% en la mayoría de los países desarrollados1-4. Avances en métodos diagnósticos, técnicas quirúrgicas, quimioterapia intensiva y terapias dirigidas, modalidades de radioterapia, tratamientos de soporte, mayor conocimiento de la biología del tumor, el abordaje multidisciplinar y la creación de grandes grupos colaborativos multi-institucionales e internacionales son, en conjunto, factores fundamentales en el aumento de la supervivencia. La participación en ensayos clínicos se considera hoy el estándar de atención3.

Sin embargo, como enunció D’Angio en 19755, «la cura no es suficiente». La mejora en la supervivencia ha conducido a aumentar considerablemente el número de supervivientes de cáncer infantil (SCI) que llega a la edad adulta4. Décadas de investigación han demostrado que la curación trae consigo, en comparación con la población general, un aumento del riesgo de mortalidad prematura, aparición de segundas neoplasias y una amplia gama de efectos tardíos médicos y psicosociales relacionados con la enfermedad o el tratamiento recibido3,6-10. El reconocimiento de la toxicidad tardía ha llevado a estratificar a los pacientes en grupos de riesgo para cada tipo de cáncer, basándose en características clínicas, biológicas o genéticas, modulando la intensidad y la toxicidad del tratamiento, sin detrimento del porcentaje de curabilidad, con la consiguiente reducción de mortalidad secundaria a efectos tardíos en SCI tratados más recientemente10,11, y a un cambio en los modelos de riesgo para determinados problemas crónicos2. El seguimiento a largo plazo de por vida se considera fundamental y está indicado en todos los SCI en orden a prevenir, detectar precozmente los problemas y tratarlos o realizar intervenciones para prevenirlos o mejorarlos12.

A día de hoy, la producción científica relacionada con SCI en un amplio rango de áreas de investigación ha aumentado en progresión geométrica, haciendo necesaria la elaboración de resúmenes basados en la evidencia científica para procesar información de calidad, mejorando de forma significativa el manejo de los supervivientes. Aun así, existen retos actuales que queremos considerar en este artículo, como son: conocer la magnitud real de morbimortalidad en largos SCI, el impacto de los factores que determinan el riesgo individual de eventos tardíos, la importancia de la armonización de las guías de seguimiento a largo plazo y los problemas en su implementación. Finalmente, se comentará brevemente la situación actual de España en cuanto al seguimiento de SCI y las perspectivas futuras de esta población.

Los efectos tardíos comunes del cáncer pediátrico abarcan varias esferas que incluyen el crecimiento y el desarrollo, la función de órganos y sistemas, segundas neoplasias, mortalidad prematura y problemas psicosociales3,8,10,13. Esto impacta en la salud física, cognitiva y emocional e influye en la adecuada participación en los roles en el hogar, la escuela, el trabajo y la comunidad14, afectando la calidad de vida relacionada con la salud. Globalmente se estima que entre un 60-90% de los SCI desarrollan uno o más problemas crónicos de salud y entre un 20-80% sufren complicaciones graves o amenazantes para la vida6,15. La patología descrita en SCI se clasifica tradicionalmente en:

• a)

  Mortalidad prematura: Los SCI presentan mayor riesgo comparado con la población general9,10, en su mayor parte debido a segundas neoplasias, complicaciones de efectos tardíos y del envejecimiento acelerado descrito en supervivientes de cáncer16,17.

• b)

  Problemas físicos. Excelentes revisiones publicadas han estudiado déficits neurológicos y neurocognitivos10,13,18, endocrino-metabólicos10,19, cardiovasculares10,20,21, digestivos10,22, respiratorios10,21, musculoesqueléticos10,23, renales10,22, reproductivos10,24, sensoriales10,25 y segundos tumores10,26. La descripción detallada de estos problemas no se abordará debido a la limitación en la extensión del artículo, por lo que remitimos al lector a la bibliografía indicada.

• c)

  Problemas psicosociales. A menudo se combinan y aparecen con más frecuencia en aquellos supervivientes con mayor carga de problemas orgánicos. Así, y aunque el 80-90% de SCI dicen sentirse bien13, los problemas mentales y psicológicos son más prevalentes que en hermanos y población general10,13. Se han descrito distrés psicológico13, ansiedad27, depresión28,29, ideas de suicidio28, somatización y estrés postraumático13,27. Otros muestran actitudes positivas de crecimiento postraumático y resiliencia27. Por su parte, en la esfera social, bien por la presencia de problemas neurocognitivos, otros efectos tardíos graves o la propia experiencia de cáncer, muestran frecuentemente dificultades de relación con sus iguales, fracaso escolar, limitado acceso a la universidad, que se traduce en problemas vocacionales y desempleo y, como consecuencia, menor independencia del hogar, menos recursos económicos, dificultades en la relación de pareja, se dan menos matrimonios y tienen menor descendencia13,27,28.

Teniendo en cuenta la diversidad de patología asociada, conocer la magnitud real de la carga de morbimortalidad en SCI supone un auténtico reto para clínicos e investigadores. Desde hace décadas se ha acumulado una abundante producción científica en torno a este tema, y la variabilidad en los datos obedece a la amplia heterogeneidad metodológica en cuanto a población de estudio (edad, tamaño muestral, representatividad, tipo de cáncer, base hospitalaria o poblacional, tiempo de seguimiento), al tipo de diseño (transversales, casos y controles, cohortes, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas), a la fuente de obtención de datos (registros poblacionales, autoinformes de pacientes, valoraciones clínicas), al tipo de evento a estudiar (mortalidad, efecto adverso) y a la medida del evento (supervivencia, prevalencia, incidencia acumulada, riesgos), con limitaciones por sesgos de selección e información que han influido en la fiabilidad de los resultados y en la comparabilidad entre estudios.

Igualmente, la diversidad de efectos comunicados precisa de un sistema de clasificación y gradación que utilice un lenguaje común en la evaluación de los mismos. El Instituto Nacional del Cáncer elaboró en 2016 los «Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos» (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), estableciendo 168 problemas crónicos específicos con 5 categorías de gravedad: grado1, leve; grado2, moderada; grado3, grave/incapacitante; grado4, potencialmente mortal, y grado5, mortal. Dado que estas pautas no evaluaban adecuadamente los eventos adversos que afectan al crecimiento y al desarrollo físico e intelectual de SCI, Hudson et al.30 adaptaron la clasificación y la gravedad de eventos de salud a largo plazo para hacerla aplicable a SCI, modificando algunos de los criterios CTCAEv4.03 existentes e introduciendo otros no incluidos o no abordados de manera óptima, resultando la adaptación en 208 problemas tardíos médicos o neuropsicológicos, sin incluir segundas neoplasias.

Por otra parte, las medidas tradicionales, como prevalencia o incidencia acumulada, utilizadas con frecuencia para estimar la magnitud de eventos, solo realizan recuentos simples o proporciones observadas hasta el primer evento7,14, infraestimando la magnitud. El verdadero precio de la curación se refleja en la carga acumulativa de la enfermedad, o la morbilidad total por enfermedad experimentada, después de tener en cuenta la aparición y la gravedad de múltiples afecciones médicas y eventos recurrentes en el mismo paciente, reconocidos con el término «multimorbilidad»31. En función de los determinantes (factores de riesgo del paciente, tumor, estilo de vida…), la multimorbilidad sigue patrones (agrupación de efectos adversos que se combinan entre sí) que pueden cambiar a lo largo del seguimiento. Además, a partir de un evento conocido se podría predecir la aparición del siguiente31. En este sentido, la utilización de nuevas medidas, como el recuento acumulado medio y la carga acumulada (número de eventos, independientemente del tipo), permite un conocimiento más preciso de la multimorbilidad, al describir tanto la gravedad como la diversidad de problemas de salud. Además, estas medidas, a diferencia de las tradicionales, tienen en cuenta los eventos que suponen un riesgo competitivo (evento que modifica la capacidad de observar el evento de interés), ofreciendo resultados más exactos de la ocurrencia del problema7,14. La figura 1 muestra cómo la distribución de la carga acumulada de eventos de grado 3-5 de SCI, significativamente mayor en comparación con controles comunitarios, aumenta en general con la edad y según el tipo de cáncer7.

Figura 1.

Distribución de la carga acumulada (grado 3-5) en supervivientes de cáncer infantil de la cohorte SJLIFE comparada con controles comunitarios, por grupo diagnóstico y edad.

ALL: leucemia linfoblástica aguda; AML: leucemia mieloide Aguda; CNS: tumores de sistema nervioso central; NHL: linfoma no Hodgkin; STS: sarcomas de tejidos blandos; Tumores óseos: osteosarcoma y sarcoma de Ewing.

Tomado de Bhakta et al.7.

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Otro avance importante lo supone la utilización de modelos de simulación para conocer la probabilidad de riesgo individual de eventos según las características del superviviente (edad, exposición, seguimiento, comorbilidades), extrapolando los datos obtenidos más allá del periodo de observación, con impacto en el conocimiento del riesgo de mortalidad, esperanza de vida, estrategias de cribado y recomendaciones de seguimiento14.

Además, el establecimiento de grandes cohortes de SCI en Europa y en América del Norte en los últimos 25años ha sido fundamental para obtener datos sobre la carga de morbilidad posterior al tratamiento8. En la tabla 1 se exponen algunas de ellas, que destacan por el número de pacientes reclutados y su contribución al conocimiento de los efectos adversos en SCI2,6,8,11,15,30-33.

Aunque clásicamente los efectos tardíos se han relacionado con el cáncer y su tratamiento, diversos factores confluyen en el riesgo de presentarlos10,16. La figura 2 expone los más investigados. Las tablas 2 y 3 recogen los riesgos derivados del uso de radioterapia y quimioterapia10,34, incluyendo las nuevas terapias dirigidas, que suponen un tratamiento más eficaz y menos tóxico, mejorando la supervivencia en distintas neoplasias infantiles16. Aun así, se recomienda un seguimiento prolongado para determinar si las terapias emergentes están asociadas con mejores resultados a largo plazo16.

Figura 2.

Factores que influyen en el desarrollo de efectos tardíos en SCI.

Tratamiento.Cirugía: incluye amputaciones y procedimientos de salvamento de extremidades; cistectomía; ooforectomía u orquiectomía; resección pulmonar; procedimientos neuroquirúrgicos, etc. Cicatrices y deformidades. Radioterapia: el daño depende de dosis total, dosis fracción, volumen de órgano o tejido irradiado, tipo de técnica de radioterapia (la RT de intensidad modulada y protonterapia reducen los efectos adversos). A menor edad, más daño3. Quimioterapia: depende del agente, intensidad de dosis, dosis acumulativa, esquema. Tratamiento multimodal: más riesgo. TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos y enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Ambas presentan múltiples eventos adversos.

Huésped. Edad: <1 año y >10 años, peor pronóstico, excepto en neuroblastomas10 (mejor pronóstico en <1 año). Género, raza y etnia: modifican el riesgo en determinados tumores3. Tiempo de seguimiento: a mayor seguimiento, mayor riesgo. Un año adicional supone un riesgo adicional de desarrollar eventos adversos31. Medio hormonal y estado puberal: influyen en la susceptibilidad a quimioterapia y radioterapia. NSE bajo se asocia con peor superviviencia3.

Tumor. Todos los factores descritos impactan en el riesgo de presentar efectos adversos.

Genética. Segundos tumores: mutaciones relacionadas14,26-27: BRCA (mama), P53 (Li Fraumeni). Miocardiopatía: mutaciones en RARG, genes transportadores de drogas y enzimas responsables de metabolitos cardiotóxicos21. Ototoxicidad: mutaciones en genes que intervienen en la farmacocinética de cisplatino (ERCC)35. Salud reproductiva: variantes del gen BRSKI relacionado con menopausia prematura. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del receptor de andrógenos en testículos se asocian a oligospermia y azoospermia14.

Envejecimiento acelerado. Los SCI presentan un envejecimiento acelerado que por sí mismo condiciona la aparición de problemas de salud. Se ha descrito que los SCI a una edad media de 33 años tenían tasas de fragilidad más altas que las observadas en la población general a los 70años16.

Comorbilidades. Obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, diabetes, enfermedades crónicas, aumentan el riesgo de efectos tardíos.

Estilo de vida. Estudios de intervención han mostrado que el ejercicio físico se asocia a menor morbilidad en SCI31. El consumo de tóxicos (alcohol, tabaco, drogas ilícitas) se asocia a mayor morbilidad44.

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El papel de la genética en la aparición de efectos adversos surge como consecuencia de la variabilidad interindividual observada en el riesgo ante exposiciones similares14. Los estudios se han centrado sobre todo en la miocardiopatía relacionada con antraciclinas21, la ototoxicidad relacionada con el cisplatino35, la salud reproductiva14, el deterioro neuropsicológico14 y las segundas neoplasias14,26,27. La disponibilidad del análisis genómico completo (GWAS) abre la posibilidad del estudio de polimorfismos de un solo nucleótido, mutaciones de genes relacionados con ciertas neoplasias, comprometidos con vías de reparación del ADN o con la farmacocinética de quimioterápicos. Esto constituye un nuevo desafío para el futuro próximo que proporcionará información válida que repercutirá en la toma de decisiones sobre tratamientos de primera línea y en la estratificación de riesgos en el seguimiento. Se necesita más información acerca de si la susceptibilidad genética es aditiva a los riesgos relacionados con la exposición al tratamiento o multiplicativa, y si los mecanismos fisiopatológicos que motivan los efectos tardíos en SCI son diferentes a los observados en la población general16.

El daño inducido por la quimioterapia y la radioterapia sobre células normales no malignas puede explicar el envejecimiento prematuro descrito en SCI, teniendo un papel a considerar en el desarrollo de los efectos tardíos16. Los mecanismos moleculares del envejecimiento fisiológico en la población general pueden verse potenciados en los SCI (senescencia celular, desgaste de telómeros, cambios en patrones de metilación del ADN, acumulación de mutaciones del ADN somático y disfunción mitocondrial)16,17. Esto conduce a una situación de «fragilidad», caracterizada por una disminución de la reserva fisiológica y deterioro en la función de órganos y sistemas, confiriendo mayor vulnerabilidad al estrés, menor rendimiento físico, fatiga y mayor riesgo de mortalidad prematura en SCI en relación a la población general17.

El reto actual lo supone el poder predecir el riesgo individual de presentar problemas adversos en función de la combinación de factores predisponentes.

La guías de seguimiento a largo plazo para SCI surgen de la necesidad de resumir la información más relevante, basada en la mejor evidencia científica disponible, sobre los riesgos para la salud derivados del cáncer y su tratamiento y orientar tanto a SCI como a profesionales sobre cómo iniciar una vigilancia proactiva y realizar intervenciones que optimicen su calidad y su esperanza de vida12,36. El reto actual y futuro una vez elaboradas está en difundirlas, implementarlas, evaluar su impacto en la calidad de la atención y resultados en salud y revisarlas periódicamente35. Las guías de práctica clínica (GPC) ofrecen una atención eficiente y uniforme, evitando la variabilidad, disminuyendo costos e incorporando la opinión de los pacientes. Así, en las dos últimas décadas varios grupos norteamericanos y europeos han desarrollado GPC para SCI37-40, cuyas recomendaciones están basadas en el riesgo32, aunque difieren en determinados aspectos. Las norteamericanas suelen abordar los efectos tardíos en relación con la exposición terapéutica y las europeas en relación con el órgano o sistema afectado. Para mejorar la variabilidad, en 2010 se inicia una colaboración mundial para armonizar las GPC de seguimiento de SCI y adultos jóvenes, y surge el Grupo Internacional para la Armonización de Guías (International Guideline Harmonization Group [IGHG]; www.ighg.org) sobre efectos tardíos del cáncer infantil41 para la vigilancia de SCI y adultos jóvenes de todo el mundo, proporcionando recomendaciones, sobre qué pacientes necesitan vigilancia, qué modalidades de vigilancia, cuándo se inicia, con qué frecuencia y qué se debe hacer cuando se identifican problemas, considerando diferentes entornos de atención médica y recursos disponibles. El IGHG constituye un grupo multidisciplinar de expertos en efectos tardíos (oncología pediátrica y radioterápica, subespecialidades médicas y pediátricas, atención primaria, enfermería, defensores de pacientes) y otros expertos en la elaboración de GPC. En la página web aparecen publicadas las recomendaciones de vigilancia disponibles que se exponen en la tabla 4.

En Norteamérica, los miembros de las GPC del Children's Oncology Group (COG-LTFUv5.0)37 están muy comprometidos con la IGHG. Ofrecen recomendaciones a SCI basadas en el riesgo, proporcionan material educativo para pacientes y han desarrollado el Passport for care, documento de seguimiento individualizado para pacientes. En Europa, el seguimiento de SCI ha estado liderado por el consorcio PanCare (www.pancare.eu)42, que mantiene proyectos de investigación financiados por la Unión Europea: el PanCareSurFup (www.pancaresurfup.eu), para la elaboración de recomendaciones de la IGHG y la transición a adultos; el PanCareLIFE (www.pancarelife.eu), centrado en la infertilidad femenina, la ototoxicidad por cisplatino y la calidad de vida, y el PanCareFollowUp (www.pancarefollowup.eu), que trabaja en la elaboración de guías en desarrollo de la IGHG y diseño del Sur-Pass o Pasaporte del superviviente, con resumen del tratamiento y recomendaciones individuales.

La evaluación periódica del impacto de las GPC constituye un instrumento para garantizar la atención adecuada mediante indicadores de calidad no suficientemente desarrollados para SCI, suponiendo un reto más en el seguimiento de estos pacientes, haciendo énfasis en la atención centrada en el paciente, teniendo en cuenta sus preferencias, la satisfacción y los valores, a la vez que supone un compromiso de responsabilidad personal en su propio cuidado36.

Dado el número creciente de supervivientes, uno de los mayores retos actuales en su atención lo supone la implementación del seguimiento a largo plazo, llevando a la práctica diaria las recomendaciones dictadas por las GPC basadas en la evidencia científica. La magnitud del problema compromete no solo a los oncólogos médicos o pediátricos, médicos de atención primaria, personal de enfermería, personal no sanitario, cuidadores y pacientes cuya coordinación es fundamental, sino que precisa de una infraestructura y organización que sea capaz de proporcionar el cuidado y las necesidades individuales de los supervivientes, y que igualmente se sustente en la evidencia científica. La realidad es que muchos SCI no reciben la atención adecuada43.

En los últimos 25 años han surgido modelos de atención alternativos al tradicional dirigido por especialistas en cáncer, que sigue siendo el predominante43, apoyados por un equipo multidisciplinar de otras subespecialidades, psicólogos y trabajadores sociales. La tabla 5 resume las características, las ventajas y los inconvenientes de los modelos propuestos. Tonorezos et al.44 analizaron los modelos de seguimiento en SCI en 18 países de los cinco continentes. En general, salvo en países de bajos recursos, la atención a SCI se mantiene hasta los 18años (edad pediátrica) y al menos 10años del diagnóstico, realizándose en unidades pediátricas. La adecuada transición de adultos jóvenes SCI y ofrecer planes de cuidado individualizado son elementos prioritarios en la mayoría de los países. Por otra parte, la formación en efectos tardíos de profesionales y los propios supervivientes se considera fundamental. Los responsables de políticas de salud deberían establecer la infraestructura adecuada en los diferentes sistemas de salud para permitir el seguimiento que merecen los SCI44.

Todo superviviente debe disponer de un plan individualizado de atención (Passport of care o Sur-Pass) en el que conste un resumen del diagnóstico y del tratamiento recibido, las complicaciones y los efectos tardíos, el seguimiento recomendado según riesgo, las recomendaciones de estilo de vida saludables y enlaces de apoyo, los recursos y el material educativo seleccionado. Este documento debe estar disponible en la transición para el profesional encargado del seguimiento.

En España, el Registro Español de Tumores Infantiles (RETI-SEHOP), que ofrece información sobre incidencia de tumores pediátricos con cobertura del 95%, en su informe de 2022 aparecen registrados 32.266 casos entre 0-14años, con supervivencia global en la cohorte 2014-2016 del 82% (IC95%: 80,1-83,7%) a los 5años del diagnóstico. De ellos, 26.006 (1980-2016) son SCI4. La Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) tiene un grupo de trabajo sobre efectos secundarios y segundos tumores que en 2012 publicó unas recomendaciones de seguimiento basadas en guías internacionales45. España ha asistido a reuniones del consorcio PanCare, que han permitido tener acceso al Survivorship Passport traducido al español, conocer diferentes grupos de trabajo y los requisitos de infraestructura y equipo multidisciplinar, imprescindibles para gestionar el seguimiento en muchos aspectos de la salud. A pesar de todo el interés, en España no se conoce la magnitud de estos problemas de forma general, la implementación del seguimiento no se ha conseguido de forma homogénea, aunque cada vez son más los centros nacionales de oncología pediátrica que han puesto en marcha el seguimiento a largo plazo en consultas especializadas, con profesionales formados y sensibilizados con el problema.

El manejo de los SCI es muy complejo, y a pesar de todos los esfuerzos en la realización de guías y recomendaciones de aplicación mundial, la evidencia actual es que la atención sigue siendo subóptima, sobre todo en países de bajos ingresos12.

Los retos planteados conducen a la necesidad de ampliar el conocimiento sobre los efectos tardíos y psicosociales de SCI, incluida la toxicidad de nuevas terapias, la contribución genética al riesgo, la multimorbilidad, los patrones de agrupación y la predicción de riesgos individuales. Debe incentivarse la colaboración internacional con grandes cohortes, lo que conducirá a elaborar estrategias en el tratamiento y el seguimiento adaptadas a fenotipos específicos de SCI, con intervenciones igualmente adaptadas a sus déficits. Esto, unido a las nuevas tecnologías, presagia una nueva era de supervivencia de precisión.

Debe potenciarse y mantenerse la iniciativa de armonización de guías para que el seguimiento a largo plazo sea homogéneo y uniforme, elaborando nuevas recomendaciones basadas en el riesgo y la evidencia científica y revisando el impacto de las actuales.

La implementación del seguimiento, efectivo, factible, de calidad y adecuado al riesgo constituye el mayor reto, casi inalcanzable. Debe realizarse por profesionales apoyados por los sistemas de salud y responsables políticos, con recursos necesarios para garantizar el acceso universal a la atención a la supervivencia. La transición es imperativa, requiriendo igualmente esfuerzos coordinados para superar barreras, creando servicios de atención a la supervivencia centrados en el paciente, ofreciéndole mayor protagonismo y responsabilidad sobre su propio seguimiento. Todo superviviente debe tener su plan de seguimiento individual, con el objetivo final de mejorar su salud futura.

Se requieren esfuerzos continuos y concertados por parte de investigadores, médicos y políticos para abordar las necesidades de los supervivientes y garantizar el seguimiento personalizado a lo largo de la vida para detectar precozmente los problemas de salud y ofrecer apoyo social. El objetivo general es mejorar la salud y la calidad de vida para que el incremento de niños tratados con éxito en la actualidad no se convierta en adultos con enfermedades crónicas en el mañana5.

El presente manuscrito no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.