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Vol. 78. Núm. 6.
Páginas 393-397 (Junio 2013)
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Vol. 78. Núm. 6.
Páginas 393-397 (Junio 2013)
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DOI: 10.1016/j.anpedi.2012.10.003
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Transformación de síndrome mielodisplásico a leucemia linfoblástica aguda: 2 casos nuevos
Transformation of myelodysplastic syndrome to acute lymphoblastic leukemia: 2 new cases
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M. Guilléna,??
Autor para correspondencia
maria.guillen@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, L. Maderoa, L. Parrab, C. Hernándeza, B. Herreroa, F. Carcellera, A. Lassalettaa, J. Sevillaa
a Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Hospital La Moraleja, Madrid, España
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Tabla 1. Clasificación de los síndromes mielodisplásicos y los desórdenes mielodisplásicos/mieloproliferativos en la infancia
Tabla 2. Resumen de todos los casos revisados de la literatura de SMD transformados a LLA en la infancia
Tabla 3. SMD subtipos más frecuentes que evolucionan a LLA en la población pediátrica
Tabla 4. Transformación linfoide de SMD: adultos vs. niños
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Resumen

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son desórdenes clonales de las células hematopoyéticas, con riesgo variable de transformación a leucemia mieloblástica aguda. La evolución a leucemia linfoblástica aguda (LLA) es extremadamente rara, con muy pocos casos pediátricos. Este artículo describe 2 nuevos casos de SMD que progresaron a LLA, junto a una revisión de la literatura, observando un pronóstico similar a los adultos.

Palabras clave:
Síndrome mielodisplásico
Citopenia refractaria
Anemia refractaria con exceso de blastos
Leucemia mieloblástica aguda
Leucemia linfoblástica aguda
Abstract

Myelodysplastic syndromes (MDS) are clonal disorders of hematopoietic stem cells, with a variable risk of transformation to acute myeloid leukemia. Progression into acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an extremely rare event, with very few cases published in children. In this report, we describe two cases of myelodysplastic syndromes that progressed to ALL. Moreover, we review previously reported cases of MDS transformation to acute lymphoblastic leukemia in the pediatric population whose prognosis seems to be similar to that for adults.

Keywords:
Myelodysplastic syndromes
Refractory cytopenia
Refractory anemia with excess of blasts
Acute myeloid leukemia
Acute lymphoblastic leukemia
Texto completo
Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) representan una hemopatía clonal mieloide con gran variedad de presentaciones. Los principales problemas clínicos son derivados de las citopenias y la posibilidad de transformación a LMA en un 30% de los casos. La progresión a LLA es muy rara, con muy pocos casos pediátricos publicados. Presentamos 2 casos diagnosticados inicialmente de SMD: niña de 5 años con AREB y niño de 2 años con CR y trisomía 8, que desarrollaron una LLA-B común.

Caso 1

Niño de 2 años que acude a urgencias por fiebre de 5 días de duración. Exploración física (EF): adenopatías laterocervicales 25mm. Analítica de sangre (AS): hemoglobina 9,7g/dl, leucocitos 3,3×109/l (neutrófilos 0,063×109/l, linfocitos 3,06×109/l, monocitos 0,12×109/l) y plaquetas 479×109/l. Extensión de sangre periférica: no blastos. Biopsia de médula ósea (BMO): hipocelularidad marcada, serie blanca y roja menor del 5%. Estudio citogenético: trisomía cromosoma 8 (trisomía 8), única alteración de 20 metafases analizadas. Serologías y hemocultivos negativos. Con el diagnóstico de fiebre neutropénica, inicia tratamiento antibiótico por vía intravenosa, mejorando la sintomatología.

Al mes consulta por fiebre y bicitopenia (neutropenia y anemia). EF: inespecífica. AS: hemoglobina 6,1g/dl, leucocitos 6,1×109/l (neutrófilos 0,061×109/l), plaquetas 528×109/l. BMO: blastos 5%. Estudio citogenético: confirma trisomía 8. Resto de los parámetros, normales. Se diagnostica de SMD: CR con trisomía 8, pautando tratamiento antibiótico intravenoso para su fiebre neutropénica.

Tres meses después consulta por pancitopenia. EF: adenopatías laterocervicales, inguinales y submadibulares; esplenomegalia. AS: hemoglobina 8,4g/dl, leucocitos 3×109/l (neutrófilos 0, linfocitos 2,97×109/l), plaquetas 22×109/l; bioquímica normal. BMO: 30% blastos mieloperoxidasa–, disminución de megacariocitos, eritrocitos y maduración mieloide. Inmunofenotipo: blastos TdT+, CD10+; marcadores mieloides–, células T–. Con el diagnóstico final de LLA-B, se inicia el protocolo estándar para LLA-B según PHETEMA BR/2001. Actualmente, está libre de enfermedad al año de haber finalizado el tratamiento.

Caso 2

Niña de 5 años que consulta en urgencias por fiebre de 3 semanas de duración y pancitopenia. Inicialmente diagnosticada de otitis media, que no mejoraba con antibioterapia. EF: normal. AS: hemoglobina 7,6g/dl, leucocitos 1,8×109/l (neutrófilos 0,53×109/l, linfocitos 0,49×109/l, monocitos 0,1×109/l), plaquetas 76×109/l. Extensión de sangre periférica: no blastos. Aspirado de médula ósea (AMO): hipocelular, serie mieloide (24%), linfoide (54%) y roja (15%), con severa anisocitosis y ovalocitosis; ausencia de megacariocitos, algunos histiocitos con signos de hemofagocitosis y 7% blastos. BMO: alteración de la celularidad, disminución de maduración mieloide, células blásticas de localización atípica, mieloperoxidasa+, megacariocitos displásicos, lobulados e hipercromáticos, fibrosis medular y aumento de eritrocitos algunos con localización inusual. Inmunofenotipo: blastos CD20+, CD3+, CD34+. Estudio citogenético y de roturas cromosómicas: normal. Serologías: parvovirus B19 IgG+.

Se diagnostica de SMD: AREB, iniciando tratamiento antibiótico por vía intravenosa por fiebre neutropénica, cediendo a la semana. Durante el ingreso recibió un concentrado de hematíes.

Dos meses después consulta por neutropenia. AS: hemoglobina 11g/dl, leucocitos 2,8×109/l (neutrófilos 0,47×109/l, linfocitos 0,141×109/l, monocitos 0,02×109/l), plaquetas 233×109/l; bioquímica normal. BMO: hipocelular e hipoplásica, serie mieloide (19%), linfoide (15%), roja (8%) y 58% blastos, mieloperoxidasa−. Inmunofenotipo: blastos TdT+, CD79a+, CD10+, CD20+, CD19+, CD34+; marcadores mieloides−, células T−. Con el diagnóstico final de LLA-B común CALLA, inicia el protocolo estándar para LLA-B según PHETEMA BR/2001. Actualmente, se mantiene en remisión completa (RC) tras 5 años de haber finalizado el tratamiento.

Discusión

Los SMD representan un 4% de las hemopatías malignas en menores de 14 años, con una incidencia anual 1,8 por millón1–3. La evolución es muy variable, siendo el trasplante de progenitores hematopoyéticos el único tratamiento capaz de conseguir la curación en un 60%3–5.

La primera clasificación de los SMD fue en 1982 por el Grupo Francés-Americano-Británico. En el 2000, la Organización Mundial de la Salud, publicó una nueva clasificación, adaptada posteriormente a la población pediátrica2,6,7 (tabla 1).

Tabla 1.

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos y los desórdenes mielodisplásicos/mieloproliferativos en la infancia

Desórdenes mielodisplásicos/mieloproliferativos 
Leucemia mielomonocítica juvenil 
Leucemia mielomonocítica crónica, solo secundaria 
Leucemia mieloide crónica BCR-ABL negativo (LMC Ph) 
 
Síndromes mielodisplásicos 
Citopenia refractaria: SP blastos 2-19% o MO blastos 5-19% 
Anemia refractaria con exceso de blastos: SP blastos 2-19% o MO blastos 5-19% 
AREB en transformación: SP o MO blastos 20-29% 

MO: médula ósea; SP: sangre periférica.

La CR es el subtipo más frecuente en la infancia. Debutan con síntomas relacionados con su pancitopenia: anemia, infecciones y tendencia al sangrado. A diferencia de los adultos, son más frecuentes la neutropenia y la trombopenia. A la exploración suelen estar ausentes las adenopatías y la hepatoesplenomegalia, aunque pueden presentar alteraciones congénitas en diferentes órganos2. Nuestros pacientes fueron inicialmente diagnosticados de fiebre neutropénica secundaria a infección, teniendo uno de ellos esplenomegalia.

Ante la sospecha de SMD, se debe estudiar cuidadosamente la MO: aspirado y biopsia. Cuando hay < 5% blastos en MO es importante el diagnóstico diferencial con infecciones, desórdenes metabólicos o déficits nutricionales, porque en todos puede existir displasia de células hematopoyéticas, que se confirmará con la evolución clínica. La anamnesis, la exploración física, las pruebas de imagen y los estudios moleculares nos ayudan a descartar enfermedades congénitas de MO como anemia de Fanconi, disqueratosis congénita y síndrome Shwachman-Diamond, entre otras.

La transformación de SMD a LLA ha sido descrita en 12 pacientes8–16, aportando nosotros 2 más (tabla 2). Analizando todos los casos: tiempo medio de progresión 15 meses (extremos: 1-98), edad media en el momento de transformación 3 años y la mayoría son niños. No hay alteraciones citogenéticas que predispongan la transformación. De los SMD, el más común es la AREB, 43% (6/14); la LMMJ, 36% (5/14), la AR, 14% (2/14), y solo una CR (tabla 3). En la literatura revisada y en nuestra experiencia, los blastos linfoides responden sorprendentemente bien al tratamiento estándar de LLA-B10–13. Siete de 14 pacientes (50%) alcanzaron RC, media de duración 14 meses (extremos: 18-60). Dos murieron durante el tratamiento. Ocho desarrollaron LLA-B y 2 LLA-T. El resto no fue descrito.

Tabla 2.

Resumen de todos los casos revisados de la literatura de SMD transformados a LLA en la infancia

Ref.  Edad de transformación (años)  Sexo  Tiempo de transformación (meses)  Tipo SMD  Fenotipo  Citogenética LLA  Respuesta al tratamiento (meses) 
21  AR  Célula-B  Normal  ND 
AREB  Célula-B  Monosomía 17 y 20, cromosoma en anillo 11 con deleción (q23) y cromosoma dicéntrico derivativo 12  Fallecido por neumonía por CMV y EICH después de trasplante de MO de donante no emparentado 
ND  AREB  LLA  ND  Fallecido durante inducción 3 meses 
ND  AR  LLA  ND  Vivo 19 meses 
ND  AREB  LLA  ND  Vivo 26 meses 
5 meses  LMMJ  Célula-B  Normal  Vivo 36 meses 
ND  AREB  LLA  46XY, 5q-  Vivo 18 meses 
LMMJ  Célula-B  ND  Vivo 18 meses 
4 meses  98  LMMJ  Célula-T  Normal  Fallecido día +120 postrasplante 
8 meses  36  LMMJ  Célula-B  Monosomía 7, 43-44XY  Fallecido por EICH y septicemia 42 meses después del diagnóstico 
2 meses  ND  29  LMMJ  Célula-B  Monosomía 7, 45XY,-7, 46XY, deleción 7  Fallecido a los 36 meses 
10  3 y 6 meses  CR  Célula-T  Normal  Fallecido durante el tratamiento 8 meses 
*  CR  Célula-B  Trisomía 8  Vivo 18 meses 
*  AREB  Célula-B  Normal  Vivo 60 meses 

AR: anemia refractaria; AREB: AR con exceso de blastos; célula-B: línea célula B; CMV: citomegalovirus; CR: citopenia refractaria; EICH: enfermedad injerto contra huésped; F: femenino; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil; M: masculino; MO: médula ósea; ND: no descrito; SMD: síndrome mielodisplásico.

*

Nuestra serie.

Tabla 3.

SMD subtipos más frecuentes que evolucionan a LLA en la población pediátrica

  AREB (%)  LMMJ (%)  AR (%)  CR (%) 
SMD/LLA (n =4) 

AR: anemia refractaria; AREB: AR con exceso de blastos; CR: citopenia refractaria; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil; SMD: síndrome mielodisplásico.

La transformación de SMD a LLA en adultos se describe en 34 pacientes17–20. Al compararla con la población pediátrica, el tiempo medio de progresión es similar (15 meses niños vs. 16 adultos); en ambos, la mayoría fueron varones, es más común la AREB, seguida de LMMJ en niños y de AR en adultos, y la transformación más frecuente es línea celular B. Alcanzaron RC tras tratamiento 9/22 adultos (40%), vs. 7/14 niños (50%), por lo que podríamos decir que la población pediátrica tiene discretamente un pronóstico mejor que los adultos (tabla 4).

Tabla 4.

Transformación linfoide de SMD: adultos vs. niños

  Edad de transformación (años)  Tiempo de transformación (meses)  Tipo SMD  Fenotipo  Respuesta al tratamiento (RC) 
Adultos (n = 34)  64  16 (2-50)  1.° AREB  Célula-B  40% 
      2.° AR     
      3.° ARSA     
      4.° LMMC     
Niños (n = 14)  15 (1-98)  1.° AREB  Célula-B  50% 
      2.° LMMJ     
      3.° AR     
      4.° CR     

AR: anemia refractaria; AREB: AR con exceso de blastos; ARSA: AR con sideroblastos en anillo; CR: citopenia refractaria; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil; RC: remisión completa.

Los SMD son considerados por algunos autores como un estado preleucémico, siendo en ocasiones un intermedio para el desarrollo de una LMA y rara vez LLA. La progresión hacia línea linfoide refuerza la hipótesis del origen pluripotencial de las células hematopoyéticas y la posibilidad del precursor común mieloide y linfoide4,8,17. Existen varios estudios sobre los factores que influyen en la progresión de los SMD hacia LLA17,20. Disperati et al. sugieren factores intrínsecos y extrínsecos, que bloquean la expresión linfoide de la célula diana; además, refieren que los pacientes con SMD podrían tener alteraciones específicas en la linfopoyesis que originarían una disminución de células diana e incluso su ausencia17. Actualmente, el mecanismo de transformación linfoide no está entendido y sigue siendo investigado.

Las alteraciones citogenéticas pueden ser importantes para confirmar el diagnóstico en los SMD. Göhring et al. consideran la monosomía 7 la aberración citogenética más común en la infancia, encontrándose en el 25% de los pacientes con SMD, seguida de la trisomía 8 y la trisomía 21. El Grupo europeo de trabajo de SMD en la infancia (European Working Group of MDS in Childhood) realizó un estudio prospectivo donde más de la mitad de las CR tenían un cariotipo normal, seguido de monosomía y trisomía 8. Nosotros presentamos un caso de CR y trisomía 8 que desarrolló LLA-B. Niemeyer et al. consideran que el cariotipo es el factor más importante para predecir la progresión y la supervivencia; además, refieren que los pacientes con trisomía 8 presentan un curso más estable de la enfermedad. Aunque las alteraciones cromosómicas no inician la transformación de la enfermedad, probablemente están involucradas en la progresión2,4.

En resumen, los SMD representan una hemopatía clonal mieloide con gran variedad de presentaciones. La transformación de SMD en LLA es muy rara, con muy pocos casos publicados. Observamos que los blastos linfoides responden sorprendentemente bien al tratamiento estándar de LLA-B, siendo el pronóstico discretamente mejor que en adultos. Los cambios citogenéticos que predisponen a desarrollar un SMD, así como el mecanismo de transformación linfoide, son todavía desconocidos. Debido a la rareza de la transformación del SMD en LLA, son necesarios estudios multicéntricos para aclarar la patogénesis de estos desórdenes y ayudar a mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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