Los defectos congénitos de la glucosilación (CDG, por sus siglas en inglés) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias multisistémicas, descritas por primera vez por Jaeken et al en 19801. Alrededor de la mitad de las proteínas del organismo están glucosiladas y éstas se clasifican, según el tipo de unión del oligosacárido (glucano) al péptido, en N-glucoproteínas, cuando el glucano se une al nitrógeno del grupo amino del aminoácido asparragina, O-glucoproteínas, si la unión es a través del oxígeno del grupo hidroxilo de los aminoácidos treonina o serina y C-glucoproteínas, si la unión es a través del carbono del grupo carboxilo del triptófano. Los defectos en la N-glucosilación pueden deberse a un trastorno en el ensamblaje, la transferencia o en el procesamiento del oligosacárido de la proteína2-4. La anomalía bioquímica común a todos ellos es la hipoglucosilación de las proteínas séricas y el método de identificación es el análisis de la transferrina por isoelectroenfoque (IEF). En la actualidad se han descrito 22 defectos genéticos diferentes, cinco de ellos afectan también a la O-glucosilación5,6, que se clasifican inicialmente en tipos I y II, según el patrón del IEF de la transferrina. El patrón tipo 1 se caracteriza por la elevación de las bandas correspondientes a las isoformas disialo y asialo-transferrina, junto con una disminución más o menos importante de la isoforma tetrasialilada de la transferrina, lo que indica una pérdida de glucanos completa, típica de los pacientes DCG-I, es decir, de los que presentan defectos en el ensamblaje del oligosacárido unido al dolicol-fosfato. El patrón tipo 2 es aquel en el que, además, pueden encontrarse aumentadas las bandas correspondientes a las isoformas trisialo y monosialo-transferrina, lo cual indica la existencia de glucanos estructuralmente anómalos, patrón que suele aparecer en los pacientes con CDG-II con defectos en el procesamiento del glucano unido a la proteína7.

En la mayoría de los casos el cuadro clínico es multisistémico, y predominan las manifestaciones neurológicas (retraso psicomotor, hipoplasia cerebelosa, retinitis pigmentaria, polineuropatía) y la coagulopatía (trombosis, hemorragias, accidentes cerebrovasculares). También son frecuentes las alteraciones gastroenterohepáticas, hormonales y cardíacas y, en ocasiones, se asocia un cuadro dismórfico8.

El CDG tipo Ib (CDG-Ib; MIM 602579) fue descrito por primera vez en 19989-11 y está causado por el déficit del enzima fosfomanosa isomerasa (PMI; EC 5.3.1.8), codificado por el gen MPI (MIM 154550)12. Esta enzima cataliza la interconversión de fructosa-6-fosfato y manosa-6-fosfato (fig. 1) y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la reserva citoplasmática de GDP-manosa, donador de manosa en las reacciones de glucosilación.

Figura 1.

Ruta de la mañosa en la N-glucosilación de proteínas.

Glc: glucosa; HK: hexocinasa; Man: manosa; PMI: fosfomanosa isomerasa; PMM: fosfomanosa mutasa.

(0,35MB).

Los pacientes con CDG-Ib se diferencian del resto de los afectados de CDG en que la presentación clásica consiste en enfermedad hepática, enteropatía, trombosis venosa e hipoglucemia, sin que se hayan descrito retraso psicomotor u otras manifestaciones neurológicas13,14. A diferencia también de los otros tipos de CDG, responden muy bien al tratamiento con manosa, que se fosforilaría a manosa-6-P a través de una hexocinasa (fig. 1), obviando la vía enzimática de la PMI15. Hasta la fecha se han descrito 17 pacientes bien documentados (tabla 1).

Presentamos el primer caso de CDG-Ib diagnosticado en España a la edad de 6 meses y nuestra experiencia en el tratamiento con manosa.

A los 6 meses de vida se realizó un estudio metabólico con el fin de descartar enfermedades hereditarias causantes de hipoglucemia, evidenciándose un valor del %CDT en suero muy elevado (42%, valor control < 3%). El patrón de isoformas de la transferrina de dicho suero por isoelectroenfoque fue también muy patológico (tipo 1), y se detectó un gran aumento de las bandas correspondientes a las isoformas di-y a-sialiladas de la transferrina (fig. 3, carril 2). Estos resultados eran compatibles con un CDG tipo I, es decir, con un defecto de glucosilación que afecta al ensamblaje del oligosacárido estándar y su transferencia a la proteína. Se excluyeron causas secundarias de hipoglucosilación como galactosemia o intolerancia a la fructosa. Se determinaron en fibroblastos de piel las actividades PMM, cuya deficiencia es la causa más frecuente de un CDG y PMI, detectándose una actividad PMI deficiente (2,1mU/mg proteína; valor control = 12,8 ± 2,7), lo que confirmaba el diagnóstico de un CDG tipo Ib. El análisis mutacional reveló la presencia de dos mutaciones en trans en el ADNc del gen MPI (fig. 4). Ambas mutaciones se confirmaron en ADN genómico del paciente y de sus padres. En el alelo heredado de su madre se identificó la mutación c.656G > A, que da lugar al cambio del aminoácido arginina por glutamina en la posición 219 de la proteína (R219Q). La mutación heredada del padre (R56fs) consiste en una inserción de una citosina entre la posición 166 y 167 del exón 3 (166-167insC) que da lugar a un codón de parada en la posición 62 de la proteína.

Figura 4.

Gen MPI y secuencia de las mutaciones identificadas en el ADN del paciente con defecto congénito de la glucosilación Ib.

(0,16MB).

La deficiencia de la enzima citosólica fosfomanosa isomerasa, que cataliza el primer paso en la vía de síntesis de GDP-manosa (fig. 1), causa el CDG tipo Ib. La presentación clínica es eminentemente hepática y gastroenterointestinal sin asociarse con retraso psicomotor ni con otras manifestaciones neurológicas, como ocurre en la mayoría de los CDG. Probablemente esta diferencia en las manifestaciones clínicas esté relacionada con que, al estar indemne la vía de la hexocinasa, se sintetiza alguna cantidad de GDP-manosa, donador de manosa en el citosol; por otra parte, se ha descrito que probablemente durante el embarazo la manosa materna sea suficiente para mantener las reacciones de glucosilación en el feto que permiten el desarrollo normal del sistema nervioso18.

La madre del paciente presentó infertilidad en relación con hiperprolactinemia, hallazgo que no hemos encontrado referido en pacientes con CDG-Ib, pero sí en pacientes adultas con CDG tipo Ia19. También se han descrito fluctuaciones en las concentraciones de prolactina en la primera niña cuyo caso se describió1.

El diagnóstico del paciente fue muy precoz debido a que la forma de presentación, con hipoglucemia sintomática grave, hepatopatía y retraso ponderal en un lactante de 6 meses, condujo a efectuar un estudio metabólico para descartar defectos en la betaoxidación de ácidos grasos, neoglucogénesis y glucogenosis. También se excluyó la intolerancia hereditaria a la fructosa. No se pudo hacer un estudio hormonal para comprobar si la hipoglucemia estaba en relación con hiperinsulinismo como en otros casos descritos13,18,20. El gran aumento del %CDT en suero, de hasta 14 veces el valor normal y el patrón patológico de las isoformas de la transferrina orientó el diagnóstico hacia un CDG, y aunque estas alteraciones bioquímicas no permiten distinguir entre los diferentes subtipos de CDG tipo I, la ausencia de signos malformativos, como acumulación anómala de grasa o mamilas invertidas, o de signos neurológicos, sugería que el paciente podía tener una forma tipo Ib. El diagnóstico se confirmó demostrándose un déficit de la actividad PMI en fibroblastos y dos mutaciones en trans ya descritas en el gen MPI10. El cambio R219Q es un cambio conservado en diferentes organismos, C. albicans, C. elegans, ratón y humano, y ha sido expresado en células COS-7, mostrando una actividad PMI prácticamente indetectable10, lo que confirma su patogenicidad. La otra mutación R56fs da lugar a un codón de parada en la posición 62 de la proteína, que presumiblemente sería inactiva.

Además de hipoglucemia, el paciente presentó desde el principio una hepatopatía que se asumió que estaba relacionada con su enfermedad de base. No se pudo efectuar biopsia hepática dados los trastornos de coagulación que presentaba. El hallazgo histológico más frecuente encontrado en estos pacientes es la fibrosis periportal9,11,18,21,22, aunque también se han encontrado esteatosis11,20, cirrosis20, proliferación de canalículos biliares11 y hallazgos similares a los complejos de Meyenburg21. En el estudio ultraestructural se observan inclusiones lisosomales21.

Las manifestaciones digestivas de los pacientes con CDG son muy frecuentes20,21,23, e incluyen fallo de medro y diarrea con hipoproteinemia e hipoalbuminemia, con esteatorrea o sin ella. Se han descrito también una gran variedad de hallazgos patológicos en la biopsia intestinal, como inflamación linfoplasmocitaria del corion, linfangiectasias, acumulaciones intravacuolares de lípidos y atrofia vellositaria parcial. Boyer et al20 señalan que estos hallazgos sugieren la existencia de varios mecanismos etiopatogénicos como inflamación, alteraciones en el transporte de lípidos o aumento de permeabilidad intestinal20. Nuestro paciente presentó al año de vida una diarrea prolongada con hipoproteinemia y anticuerpos antigliadina positivos. Se observó una atrofia vellositaria subtotal y ante la duda de si se trataba de una enfermedad celíaca o de si los anticuerpos antigliadina eran la consecuencia de un aumento de la permeabilidad intestinal, se inició una dieta sin gluten con evolución satisfactoria. Posteriormente, el estudio de HLA, el linfograma de la mucosa duodenal y la ausencia de síntomas tras la reintroducción del gluten descartaron una enfermedad celíaca.

Con respecto al tratamiento con manosa, la dosis inicial de 150mg/kg cuatro veces al día no fue lo suficientemente eficaz, ya que si bien desapareció la sintomatología, persistieron las anomalías bioquímicas y algunos meses después se manifestó la enteropatía. No obstante, no se puede afirmar que se le estuviera administrando correctamente, ya que no se monitorizaron los valores de manosa. Tras incrementar la dosis a 200mg/kg cinco veces al día se normalizaron todos los parámetros bioquímicos a los 6 meses de tratamiento. La dosis y el esquema de administración recomendados en la actualidad son de 150–200mg/kg cinco veces al día24,25.

El pronóstico a largo plazo con tratamiento o sin él no se conoce bien todavía, ya que es una entidad recientemente caracterizada. El único caso adulto descrito es el de una mujer de 33 años cuyo hermano había fallecido a los 5 años de vida por una hemorragia intestinal. La paciente, sin embargo, se había mantenido asintomática excepto por dos brotes de enteropatía y trombosis a los 2 y 3 años22.

Como conclusión, queremos señalar la importancia de incluir los CDG tipo Ib en el diagnóstico diferencial de los cuadros de diarrea crónica, fallo de medro, hepatopatía, hipoglucemia y situaciones de hipercoagulabilidad, en ausencia de otras causas más comunes que los justifiquen y sobre todo si se asocian varios de estos síntomas. Por último, también queremos señalar la utilidad de la medida del %CDT en suero como marcador bioquímico para el diagnóstico y seguimiento de los CDG.