La distonía sensible a L-dopa secundaria a déficit de GTP ciclohidrolasa 1 es una enfermedad con herencia autosómica dominante (AD) con penetrancia incompleta causada por mutaciones en el gen guanosina trifostato (GPT) ciclohidrolasa 1 (GTP-CH1). Se incluye dentro de los errores congénitos de los neurotransmisores, interviniendo en el metabolismo de la dopamina. Es la distonía con mejor respuesta al tratamiento con L-dopa. Presentamos el caso clínico de una niña de 7 años que inició un trastorno de la marcha causado por distonía del miembro inferior derecho, con empeoramiento a lo largo del día. Los estudios complementarios (laboratorio, neuroimagen) fueron normales. Se inició tratamiento de prueba con levodopa, con mejoría espectacular a dosis bajas.
Estudio metabólico en LCR: niveles muy disminuidos de neopterina. El diagnóstico se confirmó genéticamente al encontrarse una mutación en el gen GTP-CH1 (p.W96X, cambio nucleótido c. 287G>A). Después de un año de tratamiento con levodopa asociado a un inhibidor de decarboxilasa, existe resolución casi completa de síntomas sin efectos adversos.
GTP cyclohydrolase 1-deficient dopa- responsive dystonia is an autosomal dominant disorder caused by mutations in the guanosine triphospate (GTP) cyclohydrolase 1 gene (GTP-CH1) with incomplete penetrance. This gene is involved in the synthesis of dopamine. It is the dystonia with clinically significant response to levodopa within the group of neurotransmitter inborn errors. We report a case of seven years old female. Her initial symptoms were gait difficulties caused by right foot dystonia with aggravation of symptoms toward the evening. The laboratory studies and neuroimaging were normal. A therapeutic trial with levodopa was started with a dramatic response to low doses. Concentrations of total neopterin (NP) in cerebrospinal fluid (CSF) were reduced. Mutation analysis of the gene GCH1 confirmed the disease (p.W96X, nucleotide change c. 287G>A). After one year of levodopa therapy, we obtained maximum benefit with levodopa/decarboxylase inhibitor with absence of adverse effects.
La distonía se define como un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones involuntarias, con afectación postural persistente o intermitente que provoca movimientos o posturas anormales en distintas partes del cuerpo1.
Existen varias clasificaciones según la edad de aparición, la distribución anatómica y la etiología. Atendiendo a la causa, se clasifican en primarias (de causa fundamentalmente genética) o secundarias (a una lesión cerebral)2,3.
La prevalencia de la distonía dopa-sensible en Inglaterra y Japón ha sido estimada en 0,5 por millón, sin diferencias étnicas4.
En 1976, Segawa et al5 describieron un tipo de distonía que se incluye dentro de las distonías dopa-sensibles (dopa responsive dystonia [DRD]) de causa genética en la que existía una fluctuación de los síntomas, que empeoraban al finalizar el día y mejoraban en reposo, con una respuesta espectacular con dosis bajas de L-dopa. Esta distonía está causada por una mutación del gen GTP-CH1 aproximadamente en el 60% de los casos4,6. Puede asociar parkinsonismo, rigidez y bradicinesia, presentes al inicio o durante el curso de la enfermedad.
La sintomatología inicial suele ser el trastorno de la marcha por la posición en equinovaro del pie, de inicio entre el año y 12 años de edad. Ocasionalmente, asocian temblor postural de la mano e hiperreflexia, con extensión distónica del dedo gordo del pie, que se interpreta erróneamente como un signo de Babinski. Se puede extender a otras zonas del cuerpo. La mayoría de estos niños se diagnostican inicialmente de parálisis cerebral7.
Existe respuesta marcada a levodopa con resolución completa o casi completa de los síntomas y ausencia, a dosis óptimas de la medicación, de los efectos adversos del tratamiento crónico con levodopa (fenómenos on-off y discinesias). La inteligencia es normal en ausencia de trastornos autonómicos, cerebelosos y sensoriales.
Caso clínicoNiña de 7 años, acude a la consulta por trastorno de la marcha de un año de evolución, claudicación de la extremidad inferior derecha, caídas frecuentes y empeoramiento al final del día, con reagudización de la sintomatología en los últimos 3 meses, precisando un andador para deambulación autónoma. Antecedentes familiares y personales sin interés salvo una tía con trastorno de la marcha no filiado.
Se realizaron los siguientes exámenes complementarios: analítica general: hemograma, anticuerpos antinucleares, hormonas tiroideas, cobre, ceruloplasmina, alfa fetoproteína, gasometría capilar con lactato sin alteraciones; neuroimagen: RM medular y cerebral sin alteraciones; exploración oftalmológica, normal; estudios electrofisiológicos: registro EMG/velocidad de conducción y potenciales evocados somatosensoriales sin alteraciones.
Estudios metabólicos: aminoácidos en suero, ácidos orgánicos y cobre en orina de 24h sin alteraciones.
Se inicia tratamiento con levodopa asociada a carbidopa a dosis muy bajas (0,5mg/kg/día), con mejoría importante en la marcha a las 24h. Se retira el tratamiento para realizar estudio de pterinas y neurotransmisores en LCR, comprobándose empeoramiento clínico con rápida mejoría al reintroducirlo.
En el estudio metabólico realizado en LCR se detectan niveles muy disminuidos de neopterina: 2 nmol/l (VN: 8-29 nmol/l) y ligeramente disminuidos de los neurotransmisores ácido homovanílico (HVA): 138 nmol/l (VN: 190-786 nmol/l) y ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA): 65 nmol/l (VN: 80-258 nmol/l), con niveles de 5-metiltetrahidrofolato normales: 63 nmol/l (VN: 47-90 nmol/l).
Estos datos sugieren una deficiencia de GTP-CH1 que se confirma genéticamente al encontrarse una mutación grave en heterocigosis (p. W96X, cambio nucleótido c.287G>A). Actualmente, recibe tratamiento con levodopa asociada a inhibidor de dopa decarboxilasa (dosis 5mg/kg/día), sin observarse efectos secundarios, con desaparición casi completa de sintomatología.
DiscusiónLa distonía dopa-sensible secundaria a déficit de GTP ciclohidrolasa 1, también denominada síndrome de Segawa autosómico dominante, constituye el 5% de la distonías idiopáticas primarias. Se trata de un trastorno esporádico o con herencia AD con penetrancia variable y predominio en mujeres.
La forma más frecuente es la causada por una mutación en el gen GTP-CH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 14q 22.1-q 22.28.
La penetrancia incompleta hace imposible predecir la evolución y el desarrollo de síntomas9,10.
El fenómeno de la anticipación ha sido sugerido en algunas familias y se investiga la posibilidad de que su exacerbación pueda deberse a causas virales11,12.
La enzima sintetizada por el gen GTP-CH1 cataliza el primer paso en la síntesis de la BH4, cofactor para la enzima tirosina hidroxilasa que interviene en la síntesis de L-dopa, precursor de dopamina. Su alteración parece producir una disminución de la capacidad de síntesis de dopamina o de su utilización, con alteración del funcionamiento del sistema nigroestriado dopaminérgico.
En cuanto a la clínica, existe variabilidad fenotípica dentro de la misma familia (pies equinos, diplejia o tetraplejia espástico-distónica infantil, escoliosis, tortícolis o parkinsonismo de comienzo en el adulto).
Los pacientes con esta enfermedad presentan una disminución de neopterina y de biopterina en LCR que se utiliza para el diagnóstico13. La sobrecarga de fenilalanina también se puede aplicar como prueba diagnóstica, ya que existe un defecto subclínico en el metabolismo de la fenilalanina causado por déficit parcial de BH4 en el hígado14.
Se debe realizar el diagnóstico diferencial con las distonías de torsión, la enfermedad de Parkinson juvenil, la paraplejia hereditaria espástica, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Hallevorden-Spatz, enfermedades metabólicas (lisosomales, acidurias orgánicas, homocistinuria), enfermedades adquiridas (hipoxia, kernicterus, ictus, tumores), distonías psicógenas, y otras deficiencias del metabolismo de los neurotransmisores que, aunque muy infrecuentes, son causas de DRD: déficit de tirosina hidroxilasa (en su forma leve con presentación tardía de herencia AR) y déficit de septiapterina reductasa15–17.
El tratamiento con L-dopa y carbidopa a dosis bajas se debe instaurar lentamente (carbidopa-levodopa 25/100mg) de una a tres veces al día para evitar efectos secundarios (sobre todo discinesias), obteniéndose beneficios motores inmediatos o a los pocos días10.
Como conclusión, ante un cuadro de distonía focal o generalizada de causa desconocida se debería realizar estudio de neurotransmisores en LCR, esencial para evitar el infradiagnóstico y las formas que no presentan mutaciones en el gen GTP-CH1.
El interés de realizar un diagnóstico precoz se debe tanto a la mejoría espectacular de la calidad de vida del paciente con el tratamiento, como a la posibilidad de realizar un consejo genético familiar.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
A la Prof. Magdalena Ugarte, del Departamento de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid.
