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Vol. 82. Núm. 6.
Páginas 436-439 (Junio 2015)
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Vol. 82. Núm. 6.
Páginas 436-439 (Junio 2015)
Carta científica
DOI: 10.1016/j.anpedi.2014.12.008
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El diagnóstico clínico-molecular en la hipoplasia de cartílago-pelo: dos nuevos casos
Clinical and molecular diagnostics of a cartilage-hair hypoplasia: Two new cases
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M. Fenollar-Cortésa,b,
Autor para correspondencia
mariadelmar.fenollar@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, E. Lara-Orejasc, A. González-Menesesd, J.L. Ruibal-Franciscoc, M.J. Trujillo-Tiebasb,e
a Sección de Genética Clínica, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
b Servicio de Genética, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c Departamento de Pediatría, Hospital Infanta Cristina, Parla, Madrid, España
d Unidad de Dismorfología, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
e Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipoplasia de pelo-cartílago
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Sra. Editora:

El diagnóstico de la hipoplasia de cartílago-pelo o condrodisplasia metafisaria tipo McKusick (MIM 250250), se establece por talla baja disarmónica, fémur y tibia incurvados, falanges cortas y engrosadas, laxitud de ligamentos con característica limitación a la extensión de los codos y pelo ralo, inicialmente descrito en población amish estadounidense1. Es debido a mutaciones en el gen RMRP (MIM 157660; 9p13)2: gen nuclear no codificante que transcribe para una cadena de ARN que forma parte del complejo mitocondrial-RNasa-RMP participando en el ensamblaje de los ribosomas y en la progresión del ciclo celular. Con patrón de herencia recesiva, la severidad de las mutaciones da lugar a una clínica muy variada (de más leve a más grave): displasia metafisaria sin hipotricosis, hipoplasia de cartílago-pelo y displasia anauxética3.

Caso 1

Varón de 7 meses, de padres sanos no consanguíneos españoles. Nació a las 40 semanas con 3.200g, 45cm y PC de 36cm. Ingresó a los 4 meses por gastroenteritis aguda. A la exploración presenta pelo ralo, escaso y frágil, acortamiento de extremidades y fémures algo incurvados en varo, manos con dedos cortos. Talla 65,5cm (−1,31DE) y peso 7.850g (−0,72DE). Estudio óseo: acortamiento de los huesos largos y ensanchamiento metafisario. Estudio inmunitario: leucopenia con neutropenia moderada y linfopenia (linfocitos T CD4 y B+ disminuidos); niveles disminuidos de IgA siendo normales los de IgM e IgG. Con estos datos se le diagnosticó clínicamente de hipoplasia de pelo-cartílago. A la edad de 3 años se solicita el estudio del gen RMRP revelando la presencia de 2 mutaciones en heterocigosis [g.236A>G, paterno; g.260G>A, materno]. Este diagnóstico permitió el desarrollo de una sonda para detectar la mutación paterna en el ADN fetal en sangre materna (técnica prenatal no invasiva) a las semanas de gestación 8 y 10 en 2 gestaciones posteriores de esta pareja. En la primera gestación se detectó la mutación paterna en el ADN fetal en sangre materna confirmado por amniocentesis (técnica invasiva) resultando el feto afecto. Se decidió la interrupción del embarazo. En la segunda gestación no se detectó la mutación paterna y el estudio prenatal invasivo lo confirmó (feto sano no portador; publicación en proceso). A los 9 años continúa con talla baja (108cm, [−4,06DE], peso 20kg [−2,25DE]), incurvamiento en varo de las extremidades moderada con seguimiento en rehabilitación. Pelo ralo. Ha presentado 2 neumonías sin identificación de gérmenes. Está correctamente vacunado según el calendario de su comunidad, presentando reacciones febriles leves con las vacunas de virus vivos. Toma trimetroprim sulfametoxazol de manera profiláctica 3 días en semana (fig. 1).

Figura 1.

Parte superior: paciente del caso 1 a los 9 y 18 meses, y a los 5 y 7 años, respectivamente. Mutaciones encontradas en el gen RMRP. Parte inferior: paciente del caso 2 a los 4,5 años de edad e imágenes radiológicas a los 2 años de edad.

(0,46MB).
Caso 2

Varón de 2,3 años de origen rumano, con el diagnóstico de acondroplasia desde la semana de vida. Embarazo fruto de padres no consanguíneos controlado en Rumania, parto a término del que se desconocen los datos antropométricos. A la exploración presenta una talla de 62cm (−9,6DE), peso de 8.620g (−3,34DE), acortamiento de extremidades superiores e inferiores, manos toscas y dedos cortos. No deformidad craneal con escasa cantidad de pelo, muy fino y rubio. Estudio óseo: huesos de las manos cortos con metáfisis en copa, rodillas con metáfisis anchas e irregulares y epífisis poco osificadas, incurvación de los fémures con retraso en la osificación de la epífisis femoral proximal, caderas con acetábulos normales (fig. 1). Se realiza estudio analítico (hemograma, bioquímica e inmunoglobulinas) con normalidad de los parámetros estudiados. A los 7,4 años presenta 90,6cm (−6,2DE), velocidad de crecimiento de entre 4 y 7cm al año (−2,1DE y −1,4DE), no ha padecido ninguna infección grave ni cuadro de malabsorción intestinal. Se solicita estudio directo del gen RMRP donde se observan 2 mutaciones en heterocigosis [g.96_97dupTG, materno; g.-25-11 dupACTACTCTGTGAAGC]. El padre no colabora (fig. 1).

Las mutaciones encontradas en estos 2 casos han sido descritas previamente en pacientes con fenotipo de hipoplasia cartílago-pelo de origen europeo4. La mutación g.-25-11 dupACTACTCTGTGAAGC del paciente rumano está descrita en un paciente de origen español5. El diagnóstico diferencial se contempla en la tabla 1. Un diagnóstico completo, tanto clínico como molecular, permite predecir y realizar un mejor seguimiento de la enfermedad. Se ha de estudiar la función inmunológica tanto humoral (déficit de IgG) como celular (linfopenia), así como la presencia de anemia macrocítica no regenerativa. Además, pueden asociar neoplasias, principalmente de origen hematológico (linfomas y leucemia)6. Las opciones terapéuticas contemplan las osteotomías para corregir deformidades, el alargamiento óseo, el tratamiento de las infecciones con profilaxis de las mismas si existe inmunodeficiencia y de la anemia si aparece. El diagnóstico molecular permite un adecuado consejo genético tanto familiar como reproductivo.

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial de la hipoplasia de pelo-cartílago

  Hipoplasia de pelo cartílago  Displasia cifomélica  Displasia inmuno ósea tipo Schimke  Síndrome de Omenn  Displasia esquelética con inmunodeficiencia combinada severa  Síndrome de Shwachman-Diamond 
MIM  250250  211350  242900  603554  200900  260400 
Gen  RMRP  Desconocido  SMARCAL1  DCLRE1C,RAG1,RAG2  Desconocido  SBDS 
Localización  9p13  Desconocido  2q35  11p12,10‘13  Desconocido  7q11 
Herencia  AR  AR  AR  AR  AR  AR 
Alt. esq  POS  POS  POS  NEG  POS  POS 
Tipo  Metafisaria  Metafisaria  Espondiloepifisaria  —  Metafisaria  Metafisaria 
Fémur y tibia incurvados  POS  POS  NEG  NEG  NEG  NEG 
Talla baja  POS  POS  POS  NEG  POS  POS 
  Desproporcionada  Desproporcionada  Desproporcionada  Fracaso del desarrollo  Desproporcionada   
Alt. hemato  POS  NEG  POS  POS  POS  POS 
Tipo  Linfopenia, neutropenia, riesgo malignidad    Linfopenia, neutropenia, trombocitopenia  Eosinofilia, trombocitopenia  Linfopenia  Pancitopenia, riesgo malignidad 
Anemia  Frecuente  NEG  POS  POS  NEG  POS 
Pelo  Ralo, cejas y pestañas escasas y rubias  Normal  Fino  Alopecia  Normal  Normal 
Alt. inmuno  POS  NEG  POS  POS  POS  NEG 
Tipo  ↓Cél T y B    ↓Cél T  Linfoadenopatía, nódulos linfáticos desestructurados, ↓Cél B  Agammaglobulinemia, hipoplasia de timo   
Alt. gastro  POS  NEG  NEG  NEG  NEG  POS 
Tipo  Malabsorción intestinal, enfermedad de Hirschprung, atresia esofágica          Insuficiencia pancreática exocrina 
Alt. renal  NEG  NEG  POS  NEG  NEG  NEG 
Tipo      Nefropatía progresiva, rápida y fatal       
Retraso mental  NEG  NEG  NEG pero descrito  NEG  DESCONOCIDO  POS 
Esperanza de vida  Adulto  Adulto  Infancia  Infancia  Lactante  Adulto 

Alt.: alteración; AR: autosómica recesiva; NEG: negativo; POS: postivo.

Agradecimientos

Expresamos nuestro agradecimiento a los técnicos de laboratorio, D. Jesús Gallego Merlo y D. Camilo Vélez Monsalve por su buen hacer diario y su aportación al diagnóstico de estos 2 casos. Agradecemos a los pacientes y sus familiares el permiso dado para publicar las imágenes y datos clínicos con un objetivo exclusivamente científico.

Bibliografía
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V.A. McKusick, R. Eldridge, J.A. Hostetler, U. Ruangwit, J.A. Egeland.
Dwarfism in the Amish. II. Cartilage-hair hypoplasia.
Bull Johns Hopkins Hosp, 116 (1965), pp. 285-326
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T. Sulisalo, J. Klockars, O. Makitie, C.A. Francomano, A. de la Chapelle, I. Katitla, et al.
High-resolution linkage-desequilibrium mapping of the cartilage-hair hypoplasia gene.
Am J Human Genet, 55 (1994), pp. 937-945
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C.R. Thiel, D. Horn, B. Zabel, A.B. Ekici, K. Salinas, E. Gebhart, et al.
Severely uncapacitating mutations in patients with extreme short stature identify RNA-processing endoriboculease RMRP as essential cell growth regulator.
Am J Hum Genet, 77 (2005), pp. 795-806
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C.T. Thiel, A. Rauch.
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Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 25 (2011), pp. 131-142
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J. Muñoz-Robles, L.M. Allende, J. Clemente, S. Calleja, P. Varela, L. González, et al.
A novel RMRP mutation in a Spanish patient with cartilage-hair hypoplasia.
Inmunobiology, 211 (2006), pp. 753-757
[6]
M. Taskinen, A. Ranki, E. Pukkala, L. jeskanen, I. Kaitila, O. Mäkitie.
Extended follow-up of the Finnish cartilage-hair hypoplasia cohort confirms high incidence of non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma.
Am J Hum Genet, 77 (2005), pp. 795-806
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