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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipercalcemia hipocalci&#250;rica familiar &#40;FHH&#41; es una de las causas de hipercalcemia&#59; se hereda de forma autos&#243;mica dominante&#44; y posee alta penetrancia&#46; Los efectos del calcio sobre la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y los ri&#241;ones est&#225;n mediados por su receptor espec&#237;fico&#44; receptor-sensible al calcio &#40;CaSR&#41;&#44; que se encuentra en la membrana de las c&#233;lulas de la gl&#225;ndula paratiroides y en las c&#233;lulas renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los casos de FHH son el resultado de una mutaci&#243;n inactivante en el CaSR&#44; cuyo gen &#40;CASR&#41; se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3&#46; Estas mutaciones inactivantes se manifiestan por una hipercalcemia leve o moderada&#44; con PTH normal o elevada y disminuci&#243;n de la excreci&#243;n de calcio urinario&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 1</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a de 1 mes&#44; remitida a la consulta para despistaje de FHH&#46; Primera gestaci&#243;n sin incidencias&#46; Parto a t&#233;rmino&#44; eut&#243;cico&#46; Peso natal &#40;PN&#41;&#58; 2&#46;950<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; Padres no consangu&#237;neos&#46; Hasta la &#250;ltima revisi&#243;n realizada a los dos a&#241;os se ha mantenido asintom&#225;tica con desarrollo psicomotor y p&#243;ndero-estatural normales &#40;peso percentil-10 y talla percentil-50&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a de 2 a&#241;os y 8 meses&#46; Prima del caso anterior&#46; Tambi&#233;n acudi&#243; a la consulta para despistaje de FHH&#46; Parto a t&#233;rmino&#44; eut&#243;cico&#46; PN&#58; 3&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; Padres no consangu&#237;neos&#46; Sus antecedentes personales carec&#237;an de inter&#233;s y presentaba un desarrollo psicomotor y p&#243;ndero-estatural normales&#46; La &#250;ltima consulta se realiz&#243; a los tres a&#241;os y seis meses manteni&#233;ndose asintom&#225;tica con crecimiento en peso y talla en percentil 90&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 3</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a de 11 a&#241;os&#46; Prima de las dos anteriores&#46; Parto a t&#233;rmino&#44; eut&#243;cico&#46; Parto normal&#46; PN&#58; 3&#46;870<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; Antecedentes personales sin inter&#233;s&#46; Desarrollo psicomotor y p&#243;ndero-estatural normales&#46; Peso percentil-75 y talla percentil-50&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron determinaciones en sangre de calcio total&#44; calcio i&#243;nico&#44; f&#243;sforo&#44; magnesio&#44; PTH&#44; 25-OH-vit&#46; D&#44; 1-25 &#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> vit&#46; D&#46; Tambi&#233;n se determin&#243; la creatinina &#40;Cr&#41;&#44; sodio&#44; potasio y cloro&#46; En orina se analizaron el calcio y la creatinina&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todas las muestras se constat&#243; hipercalcemia con calcio i&#243;nico elevado&#44; PTH normal o elevada y la calciuria disminuida&#46; Los valores anal&#237;ticos de las ni&#241;as&#44; seg&#250;n la edad&#44; se rese&#241;an en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio gen&#233;tico inicial se realiz&#243; en la abuela de las ni&#241;as &#40;66 a&#241;os&#41; tras el hallazgo de hipercalcemia durante una evaluaci&#243;n de rutina por osteoporosis&#46; Se estudi&#243; molecularmente a la abuela&#44; a sus cinco hijas y a sus tres nietas&#46; Todas&#44; menos una de las hijas&#44; presentaban a nivel del ADN codificante &#40;cADN&#41; cuya nomenclatura ser&#237;a c&#46;2367&#95;2369 del CTT&#44; la mutaci&#243;n p&#46;Phe789del en heterocigosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los datos anal&#237;ticos se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FHH&#44; tambi&#233;n denominada hipercalcemia familiar benigna&#44; es una causa poco frecuente de hipercalcemia&#44; que se produce por una mutaci&#243;n inactivante del gen que codifica para el CaSR&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CaSR se expresa en varios tejidos&#44; incluyendo las gl&#225;ndulas paratiroides&#44; los ri&#241;ones&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; osteoclastos y osteoblastos y en otros &#243;rganos&#46; Su principal funci&#243;n es regular el balance del calcio&#46; Un aumento en los niveles de calcio en plasma hace que&#44; detectado por el CaSR&#44; act&#250;e este&#44; disminuyendo la secreci&#243;n de PTH&#44; con la finalidad de normalizar la calcemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CaSR es un receptor perteneciente a la familia de los receptores acoplados a prote&#237;nas G que se encuentra en la membrana de las c&#233;lulas de la gl&#225;ndula paratiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El CaSR es un importante regulador de la excreci&#243;n urinaria de calcio&#46; El calcio se reabsorbe en el segmento cortical de la rama ascendente de Henle mediante un proceso pasivo&#46; Este mecanismo est&#225; regulado por el sensor del calcio&#44; que se encuentra en la superficie basocelular de estas c&#233;lulas y detecta los cambios en el calcio i&#243;nico sangu&#237;neo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La activaci&#243;n del receptor CaSR&#44; por elevaci&#243;n del Ca i&#243;nico en plasma&#44; inhibe los mecanismos de transporte activo de sodio&#44; potasio y cloro y la reabsorci&#243;n activa de sodio&#44; disminuyendo as&#237; la diferencia de potencial transepitelial y&#44; de forma secundaria&#44; la reabsorci&#243;n pasiva de calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Las mutaciones inactivantes en el gen del receptor CaSR provocan un cierto grado de resistencia generalizada al calcio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones gen&#233;ticas implicadas con mayor frecuencia en la FHH se encuentran en el gen CASR&#44; localizado en el brazo largo del cromosoma 3&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones producen un cambio en un &#250;nico amino&#225;cido que altera la funci&#243;n del receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46; Los pacientes heterocigotos son diagnosticados de forma casual o por cribado de familiares afectados&#46; En familias con FHH y antecedentes de consanguinidad se han descrito formas de hiperparatiroidismo neonatal severo con hipercalcemias severas y trastornos &#243;seos graves cuando se heredan los dos alelos del gen portador de la FHH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Todos nuestros casos presentaban en heterocigosis una mutaci&#243;n inactivante&#44; p&#46;Phe789del&#44; en el ex&#243;n 7 del gen del receptor sensible al calcio&#44; localizado en el cromosoma 3q 21&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La escasa expresi&#243;n cl&#237;nica pone el punto de inter&#233;s del diagn&#243;stico de la FHH en la distinci&#243;n del hiperparatirodismo primario y en evitar tratamientos innecesarios&#46; El perfil bioqu&#237;mico de hipercalcemia-hipocalciuria se acompa&#241;a de tendencia a la hipermagnesemia&#44; niveles s&#233;ricos inapropiadamente normales o elevados de PTH y metabolitos de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La ausencia de s&#237;ntomas de hipercalcemia &#40;debilidad muscular&#44; anorexia&#44; v&#243;mitos&#44; estre&#241;imiento&#44; polidipsia-poliuria&#44; p&#233;rdida de peso&#41; y el hallazgo de hipercalcemia-hipocalciuria en otros miembros de la familia nos orientan hacia el diagnostico de FHH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de la calciuria se entorpece por el problema que supone la recogida de orina de 24 horas en los ni&#241;os&#59; el cociente o &#237;ndice Ca&#47;Cr en micci&#243;n aislada s&#243;lo es v&#225;lido para valorar la hipercalciuria&#44; pero no la hipocalciuria&#46; Por este motivo&#44; se utiliza el &#237;ndice de excreci&#243;n de calcio&#44; que se calcula dividiendo el aclaramiento de calcio entre el aclaramiento de creatinina&#44; y se expresan en mg&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de GFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis mutacional se debe realizar&#58; a&#41; en los lactantes y ni&#241;os menores de 10 a&#241;os&#44; en los cuales el hiperparatiroidismo primario y la FHH son las causas m&#225;s frecuentes de hipercalcemia cuando la PTH est&#225; elevada o normal&#59; b&#41; en los casos at&#237;picos en los que no se demuestra la hipocalciuria&#44; pacientes con fenotipo FHH cuyos padres son normocalc&#233;micos &#40;mutaci&#243;n del CASR <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41;&#59; y c&#41; cuando no hay miembros de la familia disponibles para pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; en presencia de una hipercalcemia con PTH elevada o inapropiadamente normal es importante realizar el estudio familiar y determinar la calciuria&#46; La aparici&#243;n de alg&#250;n miembro afecto en la familia&#44; o la aparici&#243;n de hipocalciuria es suficiente para sospechar esta entidad e indicar el an&#225;lisis mutacional para establecer el diagn&#243;stico diferencial con el hiperparatiroidismo primario y evitar tratamientos innecesarios&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ca total &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ca i&#243;nico &#40;mMol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PTH &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25-OH vit D &#40;ng&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> vit D &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cr P &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mg &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IECa &#40;mg&#47;100ml&#41;GFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">9&#44;05&#8211;10&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&#44;12&#8211;1&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">10&#8211;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">25&#8211;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">20&#8211;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">0&#44;3&#8211;0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3&#44;5&#8211;5&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&#44;7&#8211;2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">0&#44;03&#8211;0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#189; meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os y 8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os y 10 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os y 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44; 0007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ca total &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ca i&#243;nico &#40;mMol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PTH &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25-OH vit D &#40;ng&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> vit D &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cr P &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mg &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IECa &#40;mg&#47;100ml&#41;GFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">9&#44;05&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&#44;12&#8211;1&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">10&#44;7&#8211;38&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">25&#8211;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">20&#8211;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">0&#44;7&#8211;1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3&#44;1&#8211;5&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&#44;7&#8211;2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">0&#44;10&#8211;0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Vol. 74. Núm. 1.
Páginas 47-50 (enero 2010)
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Vol. 74. Núm. 1.
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Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: a propósito de una nueva mutación
Familial hypocalciuric hypercalcemia: a new mutation
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M. Ubetagoyena Arrietaa,
Autor para correspondencia
, L. Castaño Gonzálezb,c, G. Pérez de Nanclares Lealb, D. Arruebarrena Lizarragaa,d, M. Imaz Murguiondoa, R. Areses Trapotea
a Sección de Nefrología Pediátrica, Osakidetza, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, España
b Unidad de Investigación. Laboratorio de Genética Molecular, CIBERER (Ciber de enfermedades raras) Osakidetza, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España
c Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina (U.D. de Cruces), Universidad del País Vasco, España
d Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina (U.D. de San Sebastián), Universidad del País Vasco, España
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Tabla 1. Valores analíticos de las tres niñas afectas de mutación.
Tabla 2. Valores analíticos de los familiares afectos adultos.
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Resumen

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es una de las causas de hipercalcemia; se hereda de forma autosómica dominante, y posee alta penetrancia. Es el resultado de una mutación inactivante en el gen del receptor sensible al calcio (CaSR). Los casos heterocigotos no suelen presentar síntomas y se diagnostican de forma incidental.

Presentamos los casos de tres niñas afectas de una mutación inactivante en heterocigosis, p.Phe789del, en el exón 7 del gen del receptor sensible al calcio (gen CASR) localizado en el cromosoma 3q21 (Ensembl ENSG00000036828). En las muestras sanguíneas se constató hipercalcemia con calcio iónico elevado, hormona paratiroidea normal o elevada, y la calciuria disminuida.

Es importante establecer el diagnostico-diferencial con el hiperparatiroidismo primario. Por lo tanto, en presencia de una hipercalcemia con hormona paratiroidea elevada o normal, se debe realizar el estudio familiar y determinar la calciuria. La aparición de algún miembro afecto en la familia o la aparición de hipocalciuria es suficiente para sospechar esta entidad e indicar el análisis mutacional, para establecer el diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario y evitar tratamientos innecesarios.

Palabras clave:
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Hiperparatiroidismo
Rreceptor sensible al calcio
Abstract

Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is a cause of hypercalcemia with autosomal dominant pattern of inheritance and high penetrance. In most of the cases it can be shown to be due to an inactivating mutation on the gene coding for the calcium-sensing receptor (CaSR). Heterozygous cases usually do not present symptoms and they are diagnosed as an incidental finding.

We report three affected children with an inactivating heterozygous mutation, p.Phe789del, in exon 7 of the calcium-sensing receptor gene (CASR gene), situated in chromosome 3q21 (Ensembl ENSG00000036828), which results in elevated serum calcium, normal o high level of parathyroid hormone (PTH) and reduced urinary excretion with hypocalciuria.

It is very important to determine the difference between FHH and primary hyperparathyroidism. Therefore, in a mild to moderate PTH-dependent hypercalcemia we must perform a family study and determine the urinary excretion of calcium. The presence of any other affected family member or reduced urinary calcium excretion is enough to suspect FHH, and this should be confirmed by the mutational analysis of the CASR gene, in order to establish the correct diagnosis, differentiated from primary hyperparathyroidism, to avoid unnecessary investigations or operations.

Keywords:
Familial hypocalciuric hypercalcemia
Hyperparathyroidism
Calcium-sensing receptor
Texto completo
Introducción

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es una de las causas de hipercalcemia; se hereda de forma autosómica dominante, y posee alta penetrancia. Los efectos del calcio sobre la hormona paratiroidea (PTH) y los riñones están mediados por su receptor específico, receptor-sensible al calcio (CaSR), que se encuentra en la membrana de las células de la glándula paratiroides y en las células renales1,2.

La mayoría de los casos de FHH son el resultado de una mutación inactivante en el CaSR, cuyo gen (CASR) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3. Estas mutaciones inactivantes se manifiestan por una hipercalcemia leve o moderada, con PTH normal o elevada y disminución de la excreción de calcio urinario.

PacientesCaso 1

Niña de 1 mes, remitida a la consulta para despistaje de FHH. Primera gestación sin incidencias. Parto a término, eutócico. Peso natal (PN): 2.950g. Padres no consanguíneos. Hasta la última revisión realizada a los dos años se ha mantenido asintomática con desarrollo psicomotor y póndero-estatural normales (peso percentil-10 y talla percentil-50).

Caso 2

Niña de 2 años y 8 meses. Prima del caso anterior. También acudió a la consulta para despistaje de FHH. Parto a término, eutócico. PN: 3.600g. Padres no consanguíneos. Sus antecedentes personales carecían de interés y presentaba un desarrollo psicomotor y póndero-estatural normales. La última consulta se realizó a los tres años y seis meses manteniéndose asintomática con crecimiento en peso y talla en percentil 90.

Caso 3

Niña de 11 años. Prima de las dos anteriores. Parto a término, eutócico. Parto normal. PN: 3.870g. Antecedentes personales sin interés. Desarrollo psicomotor y póndero-estatural normales. Peso percentil-75 y talla percentil-50.

Se realizaron determinaciones en sangre de calcio total, calcio iónico, fósforo, magnesio, PTH, 25-OH-vit. D, 1-25 (OH)2 vit. D. También se determinó la creatinina (Cr), sodio, potasio y cloro. En orina se analizaron el calcio y la creatinina.

En todas las muestras se constató hipercalcemia con calcio iónico elevado, PTH normal o elevada y la calciuria disminuida. Los valores analíticos de las niñas, según la edad, se reseñan en la tabla 1.

Tabla 1.

Valores analíticos de las tres niñas afectas de mutación.

Edad (años)  Ca total (mg/dl)  Ca iónico (mMol/l)  PTH (pg/ml)  25-OH vit D (ng/ml)  1,25-(OH)2 vit D (pg/ml)  Cr P (mg/dl)  P (mg/dl)  Mg (mg/dl)  IECa (mg/100ml)GFR 
  9,05–10,4  1,12–1,32  10–65  25–35  20–80  0,3–0,6  3,5–5,2  1,7–2,4  0,03–0,06 
1 ½ meses  12  1,6  30,6  35,7  80  0,24  5,8  2,3  0,002 
5 meses  11,6  1,5  40,3  26  63  0,2  5,2  2,4  0,002 
10 meses  12,1  1,45  36,7  22,2  64  0,25  4,6  2,5  0,001 
2 años y 8 meses  12,1  1,38  16,5  19,8  55  0,36  3,7  2,4  0,0005 
2 años y 10 meses  11,1  1,38  38,5  18,6  37  0,38  3,9  2,4  0,0009 
3 años y 6 meses  11,4  –  34,6  20,2  34  0,3  4,1  2,4  0,0004 
11 años  11,1  1,45  54,7  14,9  48  0,45  4,1  2,3  0, 0007 

25-(OH) vit D: 25 hidroxi vitamina D sérica; 1,25- (OH)2 vit D: 1,25 dihidroxi vitamina D sérica; Ca: calcio; Cr P: creatinina plasmática; IECa: índice de excreción urinaria de calcio; Mg: magnesio plasmático; P: fósforo plasmático; PTH: hormona paratiroidea.

El estudio genético inicial se realizó en la abuela de las niñas (66 años) tras el hallazgo de hipercalcemia durante una evaluación de rutina por osteoporosis. Se estudió molecularmente a la abuela, a sus cinco hijas y a sus tres nietas. Todas, menos una de las hijas, presentaban a nivel del ADN codificante (cADN) cuya nomenclatura sería c.2367_2369 del CTT, la mutación p.Phe789del en heterocigosis (fig. 1). Los datos analíticos se resumen en la tabla 2.

Figura 1.

Árbol genealógico de la familia: en azul, casos en la familia; flecha, probandos.

(0.09MB).
Tabla 2.

Valores analíticos de los familiares afectos adultos.

Edad (años)  Ca total (mg/dl)  Ca iónico (mMol/l)  PTH (pg/ml)  25-OH vit D (ng/ml)  1,25-(OH)2 vit D (pg/ml)  Cr P (mg/dl)  P (mg/dl)  Mg (mg/dl)  IECa (mg/100ml)GFR 
  9,05–  1,12–1,32  10,7–38,4  25–35  20–80  0,7–1,1  3,1–5,1  1,7–2,4  0,10–0,09 
66  11  –  66,1  13  –  0,85  2,7  –  – 
37  10,5  –  66  18,4  –  0,78  1,9  –  0,003 
35  10,7  –  26,9  31,2  –  0,6  2,4  –  0,008 
29  10,7  –  41  27,5  –  0,64  2,9  –  0,006 
25  –  –  31  26,4  –  –  –  –  – 

25-(OH) vit D: 25 hidroxi vitamina D sérica; 1,25- (OH)2 vit D: 1,25 dihidroxi vitamina D sérica; Ca: calcio; Cr P: creatinina plasmática; IECa: índice de excreción urinaria de calcio; Mg: magnesio plasmático; P: fósforo plasmático; PTH: hormona paratiroidea.

Discusión

La FHH, también denominada hipercalcemia familiar benigna, es una causa poco frecuente de hipercalcemia, que se produce por una mutación inactivante del gen que codifica para el CaSR.

El CaSR se expresa en varios tejidos, incluyendo las glándulas paratiroides, los riñones, médula ósea, osteoclastos y osteoblastos y en otros órganos. Su principal función es regular el balance del calcio. Un aumento en los niveles de calcio en plasma hace que, detectado por el CaSR, actúe este, disminuyendo la secreción de PTH, con la finalidad de normalizar la calcemia1,2.

El CaSR es un receptor perteneciente a la familia de los receptores acoplados a proteínas G que se encuentra en la membrana de las células de la glándula paratiroides3. El CaSR es un importante regulador de la excreción urinaria de calcio. El calcio se reabsorbe en el segmento cortical de la rama ascendente de Henle mediante un proceso pasivo. Este mecanismo está regulado por el sensor del calcio, que se encuentra en la superficie basocelular de estas células y detecta los cambios en el calcio iónico sanguíneo (fig. 2). La activación del receptor CaSR, por elevación del Ca iónico en plasma, inhibe los mecanismos de transporte activo de sodio, potasio y cloro y la reabsorción activa de sodio, disminuyendo así la diferencia de potencial transepitelial y, de forma secundaria, la reabsorción pasiva de calcio4,5. Las mutaciones inactivantes en el gen del receptor CaSR provocan un cierto grado de resistencia generalizada al calcio.

Figura 2.

Reabsorción de calcio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.

(0.08MB).

Las alteraciones genéticas implicadas con mayor frecuencia en la FHH se encuentran en el gen CASR, localizado en el brazo largo del cromosoma 3. La mayoría de las mutaciones producen un cambio en un único aminoácido que altera la función del receptor6-8. Los pacientes heterocigotos son diagnosticados de forma casual o por cribado de familiares afectados. En familias con FHH y antecedentes de consanguinidad se han descrito formas de hiperparatiroidismo neonatal severo con hipercalcemias severas y trastornos óseos graves cuando se heredan los dos alelos del gen portador de la FHH9. Todos nuestros casos presentaban en heterocigosis una mutación inactivante, p.Phe789del, en el exón 7 del gen del receptor sensible al calcio, localizado en el cromosoma 3q 21.

La escasa expresión clínica pone el punto de interés del diagnóstico de la FHH en la distinción del hiperparatirodismo primario y en evitar tratamientos innecesarios. El perfil bioquímico de hipercalcemia-hipocalciuria se acompaña de tendencia a la hipermagnesemia, niveles séricos inapropiadamente normales o elevados de PTH y metabolitos de la vitamina D10. La ausencia de síntomas de hipercalcemia (debilidad muscular, anorexia, vómitos, estreñimiento, polidipsia-poliuria, pérdida de peso) y el hallazgo de hipercalcemia-hipocalciuria en otros miembros de la familia nos orientan hacia el diagnostico de FHH11. La determinación de la calciuria se entorpece por el problema que supone la recogida de orina de 24 horas en los niños; el cociente o índice Ca/Cr en micción aislada sólo es válido para valorar la hipercalciuria, pero no la hipocalciuria. Por este motivo, se utiliza el índice de excreción de calcio, que se calcula dividiendo el aclaramiento de calcio entre el aclaramiento de creatinina, y se expresan en mg/100ml de GFR12.

El análisis mutacional se debe realizar: a) en los lactantes y niños menores de 10 años, en los cuales el hiperparatiroidismo primario y la FHH son las causas más frecuentes de hipercalcemia cuando la PTH está elevada o normal; b) en los casos atípicos en los que no se demuestra la hipocalciuria, pacientes con fenotipo FHH cuyos padres son normocalcémicos (mutación del CASR de novo); y c) cuando no hay miembros de la familia disponibles para pruebas13.

En resumen, en presencia de una hipercalcemia con PTH elevada o inapropiadamente normal es importante realizar el estudio familiar y determinar la calciuria. La aparición de algún miembro afecto en la familia, o la aparición de hipocalciuria es suficiente para sospechar esta entidad e indicar el análisis mutacional para establecer el diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario y evitar tratamientos innecesarios.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

A los miembros de la familia, que han aceptado participar en el estudio y comunicar sus resultados.

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