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OMIM <span class="elsevierStyleBold">&#35;</span>605899&#41;&#46; Esta &#250;ltima se trata de un trastorno autos&#243;mico recesivo del metabolismo de la glicina &#40;Gly&#41; que cursa con elevaci&#243;n de Gly sin cetoacidosis&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a estas metabolopat&#237;as&#44; &#250;ltimamente se ha descrito el SDMM&#46; Se trata de un grupo poco frecuentes de errores cong&#233;nitos del metabolismo energ&#233;tico debidos a defectos en la bios&#237;ntesis del cl&#250;ster hierro-azufre &#40;Fe-S&#41; que conllevan una funci&#243;n anormal de las enzimas dependientes del &#225;cido lipoico y de otras prote&#237;nas involucradas en el metabolismo intermediario y en la fosforilaci&#243;n oxidativa&#44; que participan en reacciones de transferencia de electrones y en la funci&#243;n de los complejos I&#44; II y III&#46; Esto explica el s&#237;ndrome de disfunci&#243;n mitocondrial m&#250;ltiple asociado a NFU1 &#40;OMIM &#42;608100&#41;&#44; BOLA3 &#40;OMIM &#42;613183&#41;&#44; LIAS &#40;OMIM &#42;607031&#41;&#44; ISCU &#40;OMIM &#42;611911&#41;&#44; IBA57 &#40;OMIM &#42;615316&#41; y LIPT1 &#40;OMIM &#42;610284&#41;&#46; El SDMM es una enfermedad autos&#243;mica recesiva grave&#44; inici&#225;ndose en lactantes&#44; y caracterizada por un trastorno sist&#233;mico del metabolismo energ&#233;tico que produce deterioro del desarrollo neurol&#243;gico&#44; hipoton&#237;a&#44; insuficiencia respiratoria&#44; acidosis l&#225;ctica y muerte precoz&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos los casos de 2 pacientes con HTP diagnosticados de DBAL&#44; uno descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso 1</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 2 meses&#46; Inicia cl&#237;nica de insuficiencia cardiaca con acidosis metab&#243;lica&#44; hiperlactacidemia y cardiomegalia&#46; En ecocardiograf&#237;a se objetiva HTP suprasist&#233;mica&#44; septo interventricular tipo III&#44; dilataci&#243;n e hipertrofia del ventr&#237;culo derecho&#46; Se descarta tromboembolismo pulmonar mediante angio-TC&#46; Inicia milrinona&#44; sildenafilo y bosent&#225;n&#46; Presenta inicialmente mala evoluci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y fallo multiorg&#225;nico&#44; con mejor&#237;a posterior&#46; Tras extubaci&#243;n&#44; presenta episodios de coreoatetosis&#44; chupeteo&#44; fasciculaciones linguales&#44; hipoton&#237;a y dificultad respiratoria&#44; precisando reintubaci&#243;n&#46; El EEG con actividad de base enlentecida con focalidad temporal&#46; Se realiza resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; visualizando atrofia cerebral bifrontal&#44; alteraci&#243;n sustancia blanca y retraso en mielinizaci&#243;n&#46; En estudio metab&#243;lico&#44; presenta aumento Gly en plasma&#44; orina y l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; relaci&#243;n Gly en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#47;plasma patol&#243;gica&#44; aumento de &#225;cidos org&#225;nicos en orina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Ante la sospecha de HNC&#44; se inici&#243; benzoato s&#243;dico&#44; dextrometorfano&#44; L-carnitina y vitamina-B<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#46; En biopsia muscular se observ&#243; aumento de l&#237;pidos en fibras musculares&#46; El an&#225;lisis gen&#233;tico detect&#243; mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span> &#40;homocigosis&#41;&#46; Los padres eran heterocigotos y asintom&#225;ticos&#46; Finalmente fallece tras 40 d&#237;as por hipoxemia refractaria&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso 2</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 3 meses&#44; sin antecedentes&#44; que es trasladado por <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiog&#233;nico&#46; La ecocardiograf&#237;a y cateterismo muestran HTP precapilar severa&#44; con un angio-TC normal&#46; Se inicia adrenalina&#44; milrinona y &#243;xido n&#237;trico inhalado &#40;NOi&#41;&#44; pasando a sildenafilo y bosent&#225;n&#46; Sufre deterioro respiratorio e hipoton&#237;a progresiva que requieren reintubaci&#243;n&#44; hiperlactacidemia y empeoramiento de hipertensi&#243;n pulmonar con fallo diast&#243;lico de ventr&#237;culo derecho &#40;VD&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presenta aumento de &#225;cidos org&#225;nicos y Gly en plasma y orina compatible con DBAL&#44; inici&#225;ndose dextrometorfano&#44; benzoato s&#243;dico y vitaminas del complejo-B&#46; Se solicita estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span> y biopsia de piel para cultivo de fibroblastos&#46; Mala evoluci&#243;n decidiendo adecuaci&#243;n del esfuerzo terap&#233;utico&#44; falleciendo tras 27 d&#237;as&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se conoce la asociaci&#243;n entre HNC e HTP&#44; pero &#250;ltimamente se ha descrito el SDMM&#44; grupo de enfermedades que pueden aparecer por DBAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido lipoico &#40;AL&#41; es cofactor en complejos multienzim&#225;ticos fundamentales en el metabolismo energ&#233;tico mitocondrial&#58; complejo 2-oxo&#225;cido deshidrogenasa&#44; &#945;-cetoglutarato deshidrogenasa y ceto&#225;cido-deshidrogenasa de cadena ramificada y la prote&#237;na H del sistema de degradaci&#243;n de Gly<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se sintetiza en la mitocondria&#44; reacci&#243;n catalizada por la AL sintetasa&#44; requiriendo como cofactor un centro hierro-azufre &#40;Fe-S&#41; ensambl&#225;ndose mediante una ruta compleja interviniendo prote&#237;nas como NFU1&#44; ISCU&#44; BOLA3 o IBA57<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras describirse el SDMM se han identificado casos producidos por mutaciones en genes que codifican prote&#237;nas de la bios&#237;ntesis de grupos Fe-S&#44; como el gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1&#44;</span> BOLA3&#44; IBA57&#44; ISCA2 &#40;MIM&#42;615317&#41; o la s&#237;ntesis del AL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Suelen presentarse en neonatos&#47;lactantes&#44; con s&#237;ntomas neurol&#243;gicos &#40;hipoton&#237;a&#44; leucoencefalopat&#237;a&#44; regresi&#243;n psicomotriz&#41; y manifestaciones extraneurol&#243;gicas como hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Anal&#237;ticamente muestran acidosis l&#225;ctica&#44; elevaci&#243;n de Gly y alteraciones en la cadena mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DBAL comparte caracter&#237;sticas con la HNC cl&#225;sica como encefalopat&#237;a&#44; muerte prematura&#44; alteraciones de sustancia blanca&#44; HTP y elevaci&#243;n de Gly&#46; Sin embargo&#44; los niveles suelen ser m&#225;s bajos que en HNC&#44; y asocia acidosis l&#225;ctica y elevaci&#243;n urinarias de 2-cetoglut&#225;rico o 2-cetoad&#237;pico&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros pacientes presentaban la mutaci&#243;n c&#46;622G&#62;T en ex&#243;n 7 del gen de la prote&#237;na NFU1&#44; implicada en la s&#237;ntesis de grupos Fe-S que supone cambio de Gly en posici&#243;n 208 por ciste&#237;na &#40;p&#46;Gly208Cys&#41;&#46; Es una de las mutaciones m&#225;s frecuentes&#44; especialmente en sur de Europa&#44; pens&#225;ndose en un efecto fundador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HTP es frecuente en pacientes con dicha mutaci&#243;n&#46; En la serie de Navarro Sastre et al&#46; se realiz&#243; biopsia pulmonar en 2 pacientes&#44; mostrando vasculopat&#237;a obstructiva con afectaci&#243;n de arterias proximales y acinares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Existen distintas hip&#243;tesis explicando esta asociaci&#243;n &#40;aumento del estr&#233;s oxidativo por disminuci&#243;n de s&#237;ntesis de AL o disminuci&#243;n de s&#237;ntesis del grupo hemo&#41;&#44; aunque ninguna demostrada&#46; La suplementaci&#243;n con AL no ha demostrado beneficio&#44; restringi&#233;ndose el tratamiento a sintom&#225;tico&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusi&#243;n&#44; la presencia de HTP junto con hiperlactacidemia debe hacer sospechar trastornos mitocondriales&#46; As&#237; mismo&#44; ante la asociaci&#243;n de hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis l&#225;ctica habr&#237;a que vigilar la aparici&#243;n de HTP&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica al ingreso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insuficiencia cardiaca aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Shock</span> cardiog&#233;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ecocardiograf&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">HTP suprasist&#233;mica dilataci&#243;n e hipertrofia del VD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">HTP infrasist&#233;mica con hipertrofia VD y buena funci&#243;n ventricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento al ingreso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Milrinona&#44; sildenafilo y bosent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adrenalina&#44; milrinona y NOi&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;cido l&#225;ctico &#40;sangre&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#40;VN&#58; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#40;VN&#58; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Glicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8594;Glicina en plasma 808<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;VN&#58; 220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 64&#41;&#8594;Glicina en orina 2&#46;381<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol creat&#46; &#40;VN&#58; &#8594;380<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>179&#41;&#8594;Glicina LCR 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;Relaci&#243;n Gly LCR&#47;plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8594;Glicina en plasma 563<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;VN&#58; 220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#41;&#8594;Glicina en orina 4&#46;652<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol creat&#46; &#40;VN&#58; 380<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>179&#41;&#8594;Glicina LCR 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#8594;Relaci&#243;n Gly LCR&#47;plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Biopsia muscular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de l&#237;pidos en fibras musculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">An&#225;lisis del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Homocigosis de la variante al&#233;lica c&#46;622G&#62;T en el ex&#243;n 7 del gen&#58; p&#46;Gly208Cys&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Homocigosis de la variante al&#233;lica c&#46;622G&#62;T del gen&#58; p&#46;Gly208Cys&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento iniciado ante sospecha de HNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Benzoato s&#243;dico&#44; dextrometorfano&#44; L-carnitina y vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dextrometorfano&#44; benzoato s&#243;dico y vitaminas del complejo B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Shock</span> s&#233;ptico y fallo multiorg&#225;nico --&#62; hipoxemia refractaria y exitus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta a planta --&#62; Reingreso por edema pulmonar&#44; deterioro neurol&#243;gico con hipoton&#237;a progresiva --&#62; hipoxemia refractaria y exitus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apneas centrales&#44; movimientos de chupeteo&#44; atetosis de miembros superiores&#44; <span class="elsevierStyleItalic">clonus</span> de miembros inferiores&#44; hipoton&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rechazo de las tomas&#44; irritabilidad e hipoton&#237;a en aumento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">RMN craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento tama&#241;o ventricular supratentorial y profundizaci&#243;n de surcos en posible relaci&#243;n con atrofia inicial&#46; Discreto retraso en la mielinizaci&#243;n y m&#237;nima de rol&#225;ndicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No realizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información de la revista
Vol. 94. Núm. 3.
Páginas 185-187 (marzo 2021)
Vol. 94. Núm. 3.
Páginas 185-187 (marzo 2021)
Carta científica
Open Access
Hipertensión pulmonar como forma de inicio del síndrome de disfunción mitocondrial múltiple
Pulmonary hypertension as a sign of onset of multiple mitochondrial dysfunction syndrome
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Zaira Cubiles Arilloa,
Autor para correspondencia
zaira915@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Cristina Yun Castillab, José Miguel Ramos Fernándezc, Raquel Yahyaoui Macíasd, Antonio Morales Martínezb
a Unidad de Gestión Clínica de Pediatría, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
b Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Unidad de Gestión Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
c Servicio de Neurología Pediátrica, Unidad de Gestión Clínica de Pediatría, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
d Laboratorio de Metabolopatías, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga-IBIMA, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
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Tabla 1. Resumen de las características clínico-analíticas de ambos pacientes afectos de DBAL
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Sr. Editor:

La Hipertensión Pulmonar (HTP), aumento de presión media en arteria pulmonar>25mmHg en reposo, es poco frecuente y grave. Esta enfermedad se presenta en multitud de trastornos, incluyendo metabolopatías, como el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple (SDMM, OMIM #605711) o grupo de defectos de la síntesis del ácido lipoico (DBAL, OMIM #614462), implicado en la descarboxilación oxidativa mitocondrial. Esta entidad se asocia con leucoencefalopatía, hipertensión pulmonar e hiperglicinemia sin cetosis, compartiendo características con la hiperglicinemia no cetósica (HNC, OMIM #605899). Esta última se trata de un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la glicina (Gly) que cursa con elevación de Gly sin cetoacidosis.

Con relación a estas metabolopatías, últimamente se ha descrito el SDMM. Se trata de un grupo poco frecuentes de errores congénitos del metabolismo energético debidos a defectos en la biosíntesis del clúster hierro-azufre (Fe-S) que conllevan una función anormal de las enzimas dependientes del ácido lipoico y de otras proteínas involucradas en el metabolismo intermediario y en la fosforilación oxidativa, que participan en reacciones de transferencia de electrones y en la función de los complejos I, II y III. Esto explica el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple asociado a NFU1 (OMIM *608100), BOLA3 (OMIM *613183), LIAS (OMIM *607031), ISCU (OMIM *611911), IBA57 (OMIM *615316) y LIPT1 (OMIM *610284). El SDMM es una enfermedad autosómica recesiva grave, iniciándose en lactantes, y caracterizada por un trastorno sistémico del metabolismo energético que produce deterioro del desarrollo neurológico, hipotonía, insuficiencia respiratoria, acidosis láctica y muerte precoz.

Presentamos los casos de 2 pacientes con HTP diagnosticados de DBAL, uno descrito previamente1.

Caso 1

Varón de 2 meses. Inicia clínica de insuficiencia cardiaca con acidosis metabólica, hiperlactacidemia y cardiomegalia. En ecocardiografía se objetiva HTP suprasistémica, septo interventricular tipo III, dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho. Se descarta tromboembolismo pulmonar mediante angio-TC. Inicia milrinona, sildenafilo y bosentán. Presenta inicialmente mala evolución con shock séptico y fallo multiorgánico, con mejoría posterior. Tras extubación, presenta episodios de coreoatetosis, chupeteo, fasciculaciones linguales, hipotonía y dificultad respiratoria, precisando reintubación. El EEG con actividad de base enlentecida con focalidad temporal. Se realiza resonancia magnética (RM) visualizando atrofia cerebral bifrontal, alteración sustancia blanca y retraso en mielinización. En estudio metabólico, presenta aumento Gly en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo, relación Gly en líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma patológica, aumento de ácidos orgánicos en orina (tabla 1). Ante la sospecha de HNC, se inició benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina-B6. En biopsia muscular se observó aumento de lípidos en fibras musculares. El análisis genético detectó mutación del gen NFU1 (homocigosis). Los padres eran heterocigotos y asintomáticos. Finalmente fallece tras 40 días por hipoxemia refractaria.

Tabla 1.

Resumen de las características clínico-analíticas de ambos pacientes afectos de DBAL

  Caso 1  Caso 2 
Clínica al ingreso  Insuficiencia cardiaca aguda  Shock cardiogénico 
Ecocardiografía  HTP suprasistémica dilatación e hipertrofia del VD  HTP infrasistémica con hipertrofia VD y buena función ventricular 
Tratamiento al ingreso  Milrinona, sildenafilo y bosentán  Adrenalina, milrinona y NOi 
Ácido láctico (sangre)  11mmol/l (VN: ≤2,1mmol/l)  6,7mmol/l (VN: ≤2,1mmol/l) 
Glicina  →Glicina en plasma 808μmol/l (VN: 220± 64)→Glicina en orina 2.381mmol/mol creat. (VN: →380±179)→Glicina LCR 72μmol/l (7±3)Relación Gly LCR/plasma=0,08  →Glicina en plasma 563μmol/l (VN: 220±64)→Glicina en orina 4.652mmol/mol creat. (VN: 380±179)→Glicina LCR 20μmol/l (7±3)→Relación Gly LCR/plasma=0,03 
Biopsia muscular  Aumento de lípidos en fibras musculares   
Análisis del gen NFU1  Homocigosis de la variante alélica c.622G>T en el exón 7 del gen: p.Gly208Cys  Homocigosis de la variante alélica c.622G>T del gen: p.Gly208Cys 
Tratamiento iniciado ante sospecha de HNC  Benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina B6  Dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo B 
Evolución  Shock séptico y fallo multiorgánico --> hipoxemia refractaria y exitus  Alta a planta --> Reingreso por edema pulmonar, deterioro neurológico con hipotonía progresiva --> hipoxemia refractaria y exitus 
Clínica neurológica  Apneas centrales, movimientos de chupeteo, atetosis de miembros superiores, clonus de miembros inferiores, hipotonía  Rechazo de las tomas, irritabilidad e hipotonía en aumento 
RMN craneal  Aumento tamaño ventricular supratentorial y profundización de surcos en posible relación con atrofia inicial. Discreto retraso en la mielinización y mínima de rolándicos  No realizada 

DBAL: defectos de la síntesis del ácido lipoico; Gly: glicina; HNC: hiperglicinemia no cetósica; HTP: hipertensión pulmonar; LCR: líquido cefalorraquídeo; NOi: óxido nítrico inhalado; RMN: resonancia magnética nuclear; VD: ventrículo derecho; VN: valor normal

Caso 2

Varón de 3 meses, sin antecedentes, que es trasladado por shock cardiogénico. La ecocardiografía y cateterismo muestran HTP precapilar severa, con un angio-TC normal. Se inicia adrenalina, milrinona y óxido nítrico inhalado (NOi), pasando a sildenafilo y bosentán. Sufre deterioro respiratorio e hipotonía progresiva que requieren reintubación, hiperlactacidemia y empeoramiento de hipertensión pulmonar con fallo diastólico de ventrículo derecho (VD).

Presenta aumento de ácidos orgánicos y Gly en plasma y orina compatible con DBAL, iniciándose dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo-B. Se solicita estudio del gen NFU1 y biopsia de piel para cultivo de fibroblastos. Mala evolución decidiendo adecuación del esfuerzo terapéutico, falleciendo tras 27 días.

Históricamente se conoce la asociación entre HNC e HTP, pero últimamente se ha descrito el SDMM, grupo de enfermedades que pueden aparecer por DBAL2.

El ácido lipoico (AL) es cofactor en complejos multienzimáticos fundamentales en el metabolismo energético mitocondrial: complejo 2-oxoácido deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y cetoácido-deshidrogenasa de cadena ramificada y la proteína H del sistema de degradación de Gly3. Se sintetiza en la mitocondria, reacción catalizada por la AL sintetasa, requiriendo como cofactor un centro hierro-azufre (Fe-S) ensamblándose mediante una ruta compleja interviniendo proteínas como NFU1, ISCU, BOLA3 o IBA574.

Tras describirse el SDMM se han identificado casos producidos por mutaciones en genes que codifican proteínas de la biosíntesis de grupos Fe-S, como el gen NFU1, BOLA3, IBA57, ISCA2 (MIM*615317) o la síntesis del AL5. Suelen presentarse en neonatos/lactantes, con síntomas neurológicos (hipotonía, leucoencefalopatía, regresión psicomotriz) y manifestaciones extraneurológicas como hipertensión pulmonar. Analíticamente muestran acidosis láctica, elevación de Gly y alteraciones en la cadena mitocondrial6.

El DBAL comparte características con la HNC clásica como encefalopatía, muerte prematura, alteraciones de sustancia blanca, HTP y elevación de Gly. Sin embargo, los niveles suelen ser más bajos que en HNC, y asocia acidosis láctica y elevación urinarias de 2-cetoglutárico o 2-cetoadípico.

Nuestros pacientes presentaban la mutación c.622G>T en exón 7 del gen de la proteína NFU1, implicada en la síntesis de grupos Fe-S que supone cambio de Gly en posición 208 por cisteína (p.Gly208Cys). Es una de las mutaciones más frecuentes, especialmente en sur de Europa, pensándose en un efecto fundador5.

La HTP es frecuente en pacientes con dicha mutación. En la serie de Navarro Sastre et al. se realizó biopsia pulmonar en 2 pacientes, mostrando vasculopatía obstructiva con afectación de arterias proximales y acinares5. Existen distintas hipótesis explicando esta asociación (aumento del estrés oxidativo por disminución de síntesis de AL o disminución de síntesis del grupo hemo), aunque ninguna demostrada. La suplementación con AL no ha demostrado beneficio, restringiéndose el tratamiento a sintomático.

Como conclusión, la presencia de HTP junto con hiperlactacidemia debe hacer sospechar trastornos mitocondriales. Así mismo, ante la asociación de hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis láctica habría que vigilar la aparición de HTP.

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