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ORIGINAL
DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.04.036
Open Access
Disponible online el 13 de Diciembre de 2020
Polimorfismo rs5370 del gen de la endotelina-1 en el síndrome nefrótico primario: estudio de casos y controles
Endothelin-1 rs5370 gene polymorphism in primary nephrotic syndrome: A case-control study
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Hoda Rizka, Ayman Hammada, Afaf El-Saidb, Yahya Wahbaa,
Autor para correspondencia
a Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de El Mansura, El Mansura, Egipto
b Sección de Bioquímica, Hospital Infantil Universitario de El Mansura, El Mansura, Egipto
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Tabla 1. Características clínicas de los niños con síndrome nefrótico primario y los controles
Tabla 2. Distribución de los genotipos y los aleles del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con síndrome nefrótico primario y controles
Tabla 3. Distribución de los genotipos y los aleles del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con síndrome nefrótico corticosensible), síndrome nefrótico corticorresistente y controles
Tabla 4. Distribución of genotipos del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 según la presión arterial y los niveles plasmáticos de colesterol en niños con síndrome nefrótico primario
Tabla 5. Distribución of genotipos del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 según la histopatología renal en 65 niños con síndrome nefrótico
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Resumen
Introducción

El síndrome nefrótico (SN) primario es una glomerulopatía común en la edad pediátrica. Se evaluaron los genotipos y frecuencias alélicas del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con SN primario.

Pacientes y métodos

Estudio de casos y controles realizado en el Hospital Infantil Universitario de El Mansura, Egipto, de diciembre de 2015 a enero de 2018. Se seleccionó a 50 pacientes con SN corticosensible (SNCS) y a 50 con SN corticorresistente (SNCR), así como a 100 controles sanos. Además de una evaluación clínica de los pacientes, se hicieron pruebas de cuantificación de albúmina, colesterol, creatinina y urea séricas y de proteinuria en muestra de orina de 24 h. Se emplearon técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para analizar los genotipos (GG, GT y TT) y los alelos (T y G) del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en los grupos en estudio.

Resultados

El genotipo GT fue el más frecuente del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en el grupo de control (88%, p=0,001), mientras que el genotipo GG fue más frecuente en el grupo con SN que en el de control (p=0,02). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de SN y de control en los alelos del polimorfismo rs5370 (p=0,69). El genotipo GG fue más prevalente en el grupo de SNSC que en los grupos de SNRC y de control (p=0,03). Las diferencias en las frecuencias alélicas entre los grupos de SNRC, SNSC y de control no fueron significativas (p=0,89). El genotipo GT se asoció a una presión arterial normal en niños con SN (p=0,007) mientras que el genotipo GG se asoció a hipertensión (p<0,001). No se detectaron diferencias significativas en la histopatología renal ni en los niveles séricos de colesterol respecto al genotipo.

Conclusiones

El genotipo GG del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 podría asociarse a un riesgo mayor de desarrollar SN y a una respuesta más favorable al tratamiento con corticoides.

Palabras clave:
Endotelina-1
Hipertensión
Síndrome nefrótico
Respuesta a corticoides
Abstract
Introduction

Primary nephrotic syndrome (NS) is a common glomerular disease in children. We assessed the genotypes and frequency of the rs5370 allelic variant of the EDN1 gene in children with primary NS.

Patients and methods

We conducted a case-control study in Mansoura University Children's Hospital, Egypt, between December 2015 and January 2018. We recruited 50 patients with steroid-sensitive NS (SSNS) and 50 patients with steroid-resistant NS (SRNS) in addition to 100 healthy controls. The patients underwent clinical evaluations and tests including measurement of serum albumin, cholesterol, creatinine and urea levels and a 24-hour urinary protein test. We used polymerase chain reaction methods to assess the genotypes of rs5370 variants of the EDN1 gene (GG, GT and TT) and alleles (T and G) in the groups under study.

Results

The most frequent genotype of the EDN1 gene at the locus of interest in the control group was the GT genotype (88%; P=.001) while the GG genotype was more frequent in the NS group compared to the control group (P=.02). We did not find statistically significant differences between the NS and control groups in regard to the EDN1 rs5370 alleles (P=.69). The GG genotype was more frequent in the SSNS group compared to the SRNS and control groups (P=.03). When we compared allele frequencies between the control, SSNS and SRNS groups, we did not find significant differences (P=.89). The GT genotype was associated with normal blood pressure in children with NS (P=.007), while the GG genotype was associated with hypertension (P<.001). We did not find statistically significant differences in renal histopathology or serum cholesterol levels based on the genotype.

Conclusions

The GG genotype at the rs5370 locus of the EDN1 gene may be associated with an increased risk of primary NS and a better response to steroid therapy.

Keywords:
Endothelin-1
Hypertension
Nephrotic syndrome
Steroid response
Texto completo
Introducción

El síndrome nefrótico (SN) primario es una glomerulopatía común en la edad pediátrica caracterizada por edema generalizado, proteinuria elevada, hipoalbuminemia e hiperlipidemia, con una incidencia estimada de 2-7 casos por cada 100.000 niños1.

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido compuesto de 21 aminoácidos con acción promotora del crecimiento y un potente efecto vasoconstrictor2 codificada por el gen EDN1 (6p24.1)3,4. Hay datos convincentes de que la ET-1 desempeña un papel importante en la patogenia de la proteinuria y la glomeruloesclerosis mediante la activación del receptor de la ET-1 tipo A, que produce estrés oxidativo y daña las células endoteliales adyacentes del glomérulo renal mediante un mecanismo paracrino que también causa un daño recíproco a los podocitos5.

Varios estudios han analizado la asociación entre el polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y la hipertensión, la presión arterial sistólica y el nivel de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, aunque con resultados contradictorios6-11. Con relación a las nefropatías, las variantes del gen EDN1 se han asociado con la progresión de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante12 y la nefropatía IgA13. Los estudios que analizan el impacto de los polimorfismos del gen EDN1 en niños con SN son escasos14. El objetivo principal de nuestro estudio fue establecer los genotipos y frecuencias alélicas del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con SN primario. También se analizó la asociación entre las variantes de este polimorfismo de un solo nucleótido y la respuesta al tratamiento con corticoides, la presión arterial y los niveles de colesterol en estos pacientes.

Pacientes y métodosDiseño y muestra de estudio

Estudio de casos y controles desarrollado en el Hospital Infantil Universitario de El Mansura, Egipto, entre diciembre de 2015 y enero de 2018. La muestra incluyó a 100 niños con SN primario (50 con SN corticosensible [SNCS] y 50 con SN corticorresistente [SNCR]), y a 100 controles sanos. Los controles sanos se seleccionaron en el mismo hospital de entre los pacientes que presentaron problemas menores, como faringitis o gastroenteritis leve, normotensos, análisis de orina y pruebas de función renal normales y sin antecedentes de enfermedad renal. Todos los participantes pertenecían al mismo grupo étnico. El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad de El Mansura, Egipto (Número: MS/15.09.47) y se llevó a cabo de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki de 1964 y enmiendas posteriores. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los responsables legales de los casos y los controles.

Evaluación clínica y pruebas de laboratorio

En todos los pacientes se realizó evaluación clínica y se recogieron muestras de sangre y orina para determinación de albúmina, colesterol, creatinina y urea plasmáticas y proteinuria en muestra de 24 h. Todos los casos presentaron edema generalizado, albúmina plasmática<2,5g/dL, proteinuria ≥40mg/m2 por hora e hiperlipidemia15. Todos los participantes tenían un índice de masa corporal (IMC) entre los percentiles 10 y 75, y se tuvo en consideración que podría existir una interacción entre las variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y el IMC16. Se calculó el valor de la presión arterial obteniendo la media de 3 mediciones y se clasificó como normal hallarse por debajo del percentil 90, como prehipertensión en caso de hallarse entre los percentiles 90 y 95 y como hipertensión hallarse por encima del percentil 95 para la edad, el sexo y la talla17. Los datos sobre la histopatología renal se recogieron de las historias clínicas de los pacientes (65 casos).

El SNCS se definió como remisión completa a las 4 semanas de tratamiento con prednisona a una dosis de 60mg/m2 al día y el SNCR como la falta de remisión completa tras 4 semanas de dicho tratamiento. Se consideró que los pacientes se encontraban en remisión si no se detectó albúmina o si había solo trazas en 3 muestras consecutivas de la primera orina de la mañana18. Se excluyó a pacientes con SN congénito o secundario, enfermedad renal poliquística, obesidad o diabetes mellitus.

Genotipado de las variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1

Se recogieron 3ml de sangre venosa por participante, con jeringuillas de plástico y técnica aséptica. El ADN genómico se extrajo de muestras de sangre total de 200μL mediante adsorción en columnas (Generation DNA Purification capture column kits, Fermentas, EE. UU.). La detección de las variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con amplificación de alelos específicos (sistema de mutación refractario a la amplificación por PCR, o PCR-ARMS), empleándose los siguientes cebadores19:

Cebador genérico reverso: 5′-AGTCAGGAACCAGCAGAGGA-3′

Cebador específico de alelo G: 5′-ATCCGAAGCTGAAAGGCAAG-3′

Cebador específico de alelo T: 5′-ATCCGAAGCTGAAAGGCAAT-3′

Las mezclas para la PCR se prepararon en 2 tubos Eppendorf. A cada tubo se añadieron 3μL de ADN, 10μl de mezcla maestra Green PCR Master Mix (Fermentas) y 4μl de cebador genérico (10pmol/μl). A continuación, se añadieron 3μl de cebador específico (alelo G o T, 10pmol/μl). La secuencia del proceso de PCR comenzó con un paso de desnaturalización a 95°C durante 5 min, seguido de 35 ciclos a 95°C durante 60 s, 58°C durante 45 s y 72°C durante 45 s, y un último paso de extensión a 72°C durante 5 min. Terminada la reacción, se aplicó una temperatura de conservación de 4°C. Los productos de la PCR fueron sometidos a electroforesis en gel de agarosa al 2,5%. Por último, se visualizaron los productos de la PCR con luz ultravioleta y bromuro de etidio. Se detectaron fragmentos del gen EDN1 correspondientes a variantes del polimorfismo rs5370 de 184 pares de bases (pb), que se fotografiaron con una cámara digital.

Se clasificó a los pacientes como genotipo GT si se detectaban 2bandas a la altura de 184 pb, una en la calle correspondiente al cebador del alelo T y otra en la calle del cebador de alelo G. Se clasificó a los pacientes como genotipo TT de visualizarse una sola banda a la altura de 184 pb en la calle del cebador T sin ninguna banda en la calle correspondiente al cebador G. Se clasificó a los pacientes como genotipo GG de visualizarse una sola banda a la altura de 184 pb en la calle del cebador G sin ninguna banda en la calle correspondiente al cebador T (figs. 1 y 2).

Figura 1.

Productos de la amplificación del locus rs5370 del gen EDN1 mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR-ARMS) con identificación de los genotipos GT (calles 1-6, 9-12) y TT (calles 7, 8); la calle M corresponde al marcador de peso molecular.

Parcheos: se podrían cambiar las L# en la parte superior de la imagen por C# (L corresponde a lane, que en español sería C de calle o carril, la M se mantiene porque en español es el carril con el marcador).

(0,17MB).
Figura 2.

Productos de la amplificación del locus rs5370 del gen EDN1 mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR-ARMS) con identificación de los genotipos GT (calles 3-6, 9, 10) y GG (calles 1, 2, 7, 8); la calle M corresponde al marcador de peso molecular.

Parcheos: al igual que en la figura anterior, se podrían cambiar las L# en la parte superior de la imagen por C# (L corresponde a lane, que en español sería C de calle o carril, la M se mantiene porque en español es el carril con el marcador).

(0,19MB).
Análisis estadístico

Para el análisis estadístico se utilizó el paquete SPSS versión 23. Se utilizó la prueba χ2 para analizar el equilibrio Hardy-Weinberg en la distribución de los genotipos y las frecuencias alélicas del locus rs5370 del gen EDN1 (p˃0,05 en todos los grupos). Las variables categóricas (expresadas como frecuencias absolutas y porcentajes) se compararon mediante la prueba exacta de Fisher y la prueba χ2. Para el análisis de normalidad de los datos continuos se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables no paramétricas se han resumido como mediana y rango (mínimo-máximo) y comparado por medio de la prueba de Kruskal-Wallis. La significación estadística se estableció en p0,05.

Resultados

Los pacientes en los distintos grupos se parearon por edad, sexo, ámbito de residencia (urbano/rural), percentil del IMC y valores de presión arterial (tabla 1). La distribución de los genotipos en el locus rs5370 del gen EDN1 fue: GG 18%, GT 70% y TT 12% en el grupo de SN, y GG 7%, GT 88% y TT 5% en el grupo de control. Se observó que el genotipo GT fue el más frecuente en el grupo de control (88%; p=0,001), mientras que el GG fue más frecuente en el grupo de SN que en el grupo de control (p=0,02) (tabla 2).

Tabla 1.

Características clínicas de los niños con síndrome nefrótico primario y los controles

Características clínicas  SNCS (n=50) n (%)  SNCR (n=50) n (%)  Control (n=100) n (%)  p 
Edad en años mediana (rango)  8 (2,5-16)  7 (3-17)  6 (2-17)  0,62 
Sexo         
Varón  27 (54)  20 (40)  39 (39)  0,22 
Mujer  23 (46)  30 (60)  61 (61)   
Ámbito         
Rural  29 (58)  34 (68)  66 (66)  0,52 
Urbano  21 (42)  16 (32)  34 (34)   
Percentil del índice de masa corporal         
P10-P25  4 (8)  6 (12)  16 (16)   
P25- P50  19 (38)  18 (36)  42 (42)  0,5 
P50- P75  27 (54)  26 (52)  42 (42)   
Presión arterial         
Normal  40 (80)  36 (72)  100 (100)   
Prehipertensión  6 (12)  7 (14)  0,57 
Hipertensión  4 (8)  7 (14)   

Datos expresados como frecuencias absolutas y porcentajes, salvo *mediana (mínimo-máximo).

SNCR: síndrome nefrótico corticorresistente; SNCS: síndrome nefrótico corticosensible.

Tabla 2.

Distribución de los genotipos y los aleles del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con síndrome nefrótico primario y controles

  Grupo SN (n=100)n (%)  Grupo de control (n=100)n (%)  p 
Genotipos (n)       
GG  18 (18)  7 (7)  0,02 
GT  70 (70)  88 (88)  0,001 
TT  12 (12)  5 (5)  0,07 
Frecuencia alélica (2 n)       
106 (53)  102 (51)  0,69 
94 (47)  98 (49)   

EDN1: gen de la endotelina-1; SN: síndrome nefrótico.

El análisis de la frecuencia de los alelos G y T en el locus rs5370 del gen EDN1 no mostró diferencias significativas entre los pacientes con SN y los controles (p=0,69) (tabla 2). El análisis de regresión logística binaria reveló que el genotipo GG se asocia a un riesgo 3,23 veces mayor de desarrollar SN que el genotipo GT (odds ratio: 3,23; intervalo de confianza del 95%: 1,28-8,2).

En cuanto a la respuesta al tratamiento con corticoides, observamos que el genotipo GG era más prevalente en el grupo de SNCS que en los grupos de SNCR y de control (p=0,03). No se encontraron diferencias significativas en la distribución de frecuencias alélicas entre los grupos de control, de SNCS y de SNCR (p=0,89) (tabla 3).

Tabla 3.

Distribución de los genotipos y los aleles del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con síndrome nefrótico corticosensible), síndrome nefrótico corticorresistente y controles

  Grupo de SNCS (n=50)n (%)  Grupo de SNCR (n=50)n (%)  Grupo de control (n=100)n (%)  p 
Genotipos (n)         
GG  11 (22)  7 (14)  7 (7)  0,03 
GT  32 (64)  38 (76)  88 (88)  0,002 
TT  7 (14)  5 (10)  5 (5)  0,16 
Frecuencia alélica (2 n)         
54 (54)  52 (52)  102 (51)  0,89 
46 (46)  48 (48)  98 (49)   

EDN1: gen de la endotelina-1; SNCR, síndrome nefrótico corticorresistente; SNCS: síndrome nefrótico corticosensible.

El genotipo GT se asoció a una presión arterial normal en niños con SN (p=0,007), mientras que el genotipo GG se asoció a la hipertensión arterial (p=0,001). No se observaron diferencias significativas en los niveles de colesterol en sangre entre los subgrupos de pacientes con SN respecto a los genotipos estudiados (p=0,068) (tabla 4).

Tabla 4.

Distribución of genotipos del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 según la presión arterial y los niveles plasmáticos de colesterol en niños con síndrome nefrótico primario

  GG (n=18)  GT (n=70)  TT (n=12)  p 
Presión arterial n (%)NormalPrehipertensiónHipertensión  9 (50)2 (11,1)7 (38,9)  59 (84,3)8 (11,4)3 (4,3)  8 (66,7)3 (25)1 (8,3)  0,0070,4<0,001 
Nivel plasmático de colesterol en mg/dl mediana (rango)  377,5 (234-616)  431,5 (214-686)  486,5 (230-686)  0,068 

En cuanto a la histopatología renal (datos disponibles en 65/100 casos), no se encontraron diferencias significativas respecto al genotipo del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 (tabla 5).

Tabla 5.

Distribución of genotipos del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 según la histopatología renal en 65 niños con síndrome nefrótico

Histopatología renal n (%)  GG (n=11)  GT (n=50)  TT (n=4)  p 
ECM (n=51)  8 (15,7)  41 (80,4)  2 (3,9)  0,55 
GSSF (n=8)  1 (12,5)  6 (75)  1 (12,5)  0,69 
MP (n=6)  2 (33,3)  3 (50)  1 (16,7)  0,43 

ECM: enfermedad de cambios mínimos; GSSF: glomeruloesclerosis segmentaria y focal; MP: membranoproliferativa.

Discusión

El SN primario es una nefropatía común en la edad pediátrica. Aunque se han publicado varios estudios centrados en el gen EDN1 como posible locus de susceptibilidad a la enfermedad renal crónica en niños, se desconoce su papel exacto en el SN20. Se realizó un estudio preliminar para evaluar el impacto del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en niños con SN primario. El genotipo GG del locus rs5370 era más prevalente en niños con SN que en los controles y se asoció a un riesgo 3,23 veces mayor de SN. Esto indica que el genotipo GG podría desempeñar un papel importante en la patogenia del SN primario. Las mutaciones en el locus rs5370 del gen EDN1 pueden dar lugar a una sustitución lisina→asparagina en el codón 198 (K198N), lo que resultaría en la inducción de la conversión de la preproendotelina, que afectaría a la síntesis de la ET-120 y finalmente produciría cambios estructurales en los podocitos21-23. No obstante, esta hipótesis aún ha de confirmarse mediante el análisis de la correlación entre las variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y los niveles de ET-1 en estudios futuros. También son necesarios estudios del ARNm del EDN1 para demostrar el impacto funcional de las variantes del polimorfismo rs5370. Los resultados encontrados en la revisión bibliográfica fueron contradictorios. En China, Yang et al. reportaron una tendencia hacia la diferencia en los genotipos del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 entre 36 niños con SN primario y 94 controles (p=0,057)14. Sin embargo, un estudio más reciente realizado en Irán en 138 niños con SN y 150 controles no objetivó asociación entre las variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y el SN24.

Las diferencias entre etnias y el tamaño muestral pueden afectar significativamente los resultados de los estudios, lo que subraya la necesidad de abordar estudios multicéntricos más amplios para elucidar el posible papel de los cambios en la secuencia del locus rs5370 en la patogenia del SN primario.

En el presente estudio se observaron diferencias significativas en la frecuencia de los genotipos GG y GT del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 entre los grupos de SNCS, de SNCR y de control. Esto indica una posible implicación de las variantes del polimorfismo rs5370 en la respuesta al tratamiento con corticoides en pacientes con SN. Esto es consistente con los hallazgos de Ezzat et al., quienes reportaron que la ET-1 y sus receptores están implicados en el efecto del tratamiento con glucocorticoides en distintos tipos de células humanas, incluyendo las del glomérulo renal25. También es consistente con los hallazgos de Ahmed et al., cuyo estudio mostró una asociación entre niveles altos de ET-1 en sangre y una mala respuesta a los corticoides en niños con SN primario26.

Nuestro estudio también señala una posible asociación entre el genotipo GG y la hipertensión, mientras que el genotipo GT sería más prevalente en niños con SN y normotensos. Es sabido que la ET-1 es un vasoconstrictor potente que puede afectar a la presión arterial27. Los hallazgos de un estudio realizado por Funalot et al. no demostraron una asociación entre el genotipo del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y la presión arterial, pero indicaban que la interacción entre este polimorfismo y los genes que codifican la enzima convertidora de ET-1 pueden modular la presión arterial en mujeres28. Wiltshire et al. estudiaron variantes del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 en 1.109 sujetos en el oeste de Australia y no encontraron una asociación significativa entre dichas variantes y la hipertensión arterial (p=0,27)10. No obstante, hay que tener presente que la patogenia de la hipertensión en el SN es multifactorial29 y que son necesarios estudios adicionales más amplios que incluyan más variables en el análisis para establecer la asociación entre el polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y la hipertensión en niños con SN primario.

En nuestro estudio no se observó una asociación significativa entre los genotipos del rs5370 del gen EDN1 y los niveles plasmáticos de colesterol, lo que concuerda con los hallazgos de Wiltshire et al. y Hashemi et al.10,24, aunque diverge de los de Pare et al. y Yang et al.11,14. Tampoco se observó asociación entre el genotipo del polimorfismo rs5370 del gen EDN1 y la histopatología renal. Esta posible asociación no se ha explorado en la bibliografía publicada hasta la fecha, y se requieren más datos para confirmar nuestros resultados.

Conclusión

El genotipo GG en el polimorfismo rs5370 del gen EDN1 se asoció a un riesgo mayor de SN primario en la infancia y a una respuesta más favorable a los corticoides. Se requieren estudios multicéntricos de mayor tamaño para validar los hallazgos del presente estudio.

Limitaciones del estudio

Estudio unicéntrico en muestra pequeña. No se analizó la asociación con los niveles séricos de ET-1.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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