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Vol. 84. Núm. 2.
Páginas 114-115 (Febrero 2016)
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DOI: 10.1016/j.anpedi.2015.09.002
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Porfiria aguda intermitente en población pediátrica de la región de Murcia: fenotipo y prevalencia
Acute intermittent porphyria in a paediatric population in the region of Murcia: Phenotype and prevalence
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M.J. Sánchez-Solera,
Autor para correspondencia
mj.sanchezsoler@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Barreda-Sánchezb, M.J. Ballesta-Martíneza,c, G. Glóverc,d, E. Guillén-Navarroa,c,e
a Sección Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
b UCAM-Universidad Católica de Murcia, Murcia, España
c CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
d Centro de Bioquímica y Genética Clínica, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, IMIB-Arrixaca, Murcia, España
e Cátedra de Genética Médica, UCAM-Universidad Católica de Murcia, Murcia, España
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Tabla 1. Fármacos precipitantes de crisis
Tabla 2. Resumen de datos epidemiológicos, fenotipo y genotipo de los casos
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La porfiria aguda intermitente ([PAI] AIP por sus siglas en inglés; MIM# 176000) es una enfermedad genética autosómica dominante, con penetrancia incompleta (10-15%) y expresividad variable. Se debe a la deficiencia parcial de la enzima hidroximetilbilano sintetasa (HMBS) por mutaciones en el gen HMBS. La prevalencia reportada recientemente en España es de 6,3 casos/millón de habitantes1, pero en la Región de Murcia se estima superior debido al efecto fundador de la mutación c.669_698del2.

Se manifiesta clásicamente como crisis intermitentes de dolor abdominal acompañado de otros síntomas gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicos y/o psiquiátricos, y se conocen múltiples factores desencadenantes como ayuno prolongado, ingesta de alcohol o consumo de determinados fármacos (tabla 1).

Tabla 1.

Fármacos precipitantes de crisis

Aminoglutetimida  Barbitúricos 
Carbamacepina  Cloranfenicol 
Clemastina  Clonidina 
Cotrimoxazol  Danazol 
Dapsona  Dihidralazina 
Dimenhidrinato  Dipirona 
Derivados ergóticos  Eritromicina 
Etamsilato  Etosuximida 
Etomidato  Griseofulvina 
Ketoconazol  Meprobamato 
Metildopa  Sulfonamidas 
Metisergida  Ácido nalidíxico 
Orfenadrina  Oxcarbazepina 
Tolbutamida  Fenilbutazona 
Fenitoína  Pirimidona 
Pirazolona  Pirazinamida 

La prevalencia de la PAI en la infancia se desconoce, los casos sintomáticos son excepcionales, y la sintomatología descrita suele ser muy variable. Solo hay un estudio prospectivo en población pediátrica sueca (Hultdin et al., 20033) que incluye 61 pacientes menores de 18 años, de los cuales el 10% presentó crisis (todos, dolor abdominal leve).

Aunque el diagnóstico en el niño es todo un reto, se debe sospechar en casos con sintomatología inespecífica gastrointestinal, neurológica y/o psiquiátrica, y debería incluirse en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal de causa desconocida. Ante su sospecha es de elección como cribado el test de Hoesch (detección cualitativa de PBG en orina), cada vez más utilizado en España, gracias a la puesta en marcha del proyecto PAGORA (Protocolo de cribado de porfiria aguda en pacientes con dolor abdominal no filiado en urgencias) y, posteriormente, el estudio enzimático y/o molecular específico. El tratamiento se basa en evitar factores desencadenantes, tratar los síntomas y aumentar la ingesta de hidratos de carbono en casos leves-moderados, en los graves la administración de hemina en forma de arginato ha demostrado ser eficaz4, y recientemente se ha publicado una nota (Andreeva et al., 20145) sobre un proyecto de investigación acerca del uso de terapia génica en este grupo de pacientes.

Se realiza una revisión retrospectiva de historias clínicas de pacientes menores de 18 años con diagnóstico molecular de la PAI tras el análisis por antecedentes familiares positivos (progenitor afectado) en seguimiento por la sección de genética médica. Análisis de prevalencia, fenotipo y genotipo de estos pacientes.

Describimos 9 casos, con edad media al diagnóstico de 7 años (tabla 2). La prevalencia es de 28 casos/millón de habitantes (población total ≤18 años en Murcia, 320.698). El periodo medio de seguimiento tras el diagnóstico fue de 23 meses (rango: 3-40 meses), y durante el mismo no se registraron crisis documentadas en ningún paciente. El caso 9 a los 2 años de edad, previo diagnóstico molecular de PAI, presentó episodio de dolor abdominal moderado por lo que fue ingresado y se diagnosticó de etiología desconocida (no se determinó PBG urinario para valorar una posible crisis).

Tabla 2.

Resumen de datos epidemiológicos, fenotipo y genotipo de los casos

Caso  Edad al diagnóstico (años)  Sexo  Anomalías asociadas  Progenitor afecto  Mutaciones en gen HMBS 
0,5    Padre, PAI asintomática  c.669_698del 
15    Padre, PAI asintomática  c.669_698del 
RCIU  Madre, PAI sintomática  c.669_698del 
1,5  Asociación VACTERL  Padre, PAI asintomática  c.669_698del 
  Padre, PAI asintomática  c.669_698del 
12    Padre, PAI sintomática  c.669_698del 
Anemia sideroblástica y retraso en la adquisición del lenguaje  Padre, PAI asintomática  c.669_698del 
Retraso en la adquisición del lenguaje  Madre, PAI sintomática  c.669_698del 
16    Madre, PAI asintomática  c.76C>T 

En 4 casos (45%) se detectaron anomalías asociadas. El caso 7 y 8 presentaron retraso en la adquisición del lenguaje. El caso 7 padece además, anemia sideroblástica debida a mutación c.683G>T en gen SLC25A38 en homocigosis. El caso 5 anomalías congénitas múltiples compatibles con asociación VACTERL (atresia anorrectal con fístula rectovesical, hemivértebra lumbar, vena cava superior que drena a seno coronario, riñón derecho multiquístico y reflujo vesicoureteral izquierdo grado V).

El caso 4 (antecedente de CIR, peso al nacimiento 1.630g; p<1) presenta retraso pondoestatural significativo a los 3 años (peso y talla en percentil [p] <1).

El diagnóstico de la madre del caso 4 se realizó durante la gestación. Presentó crisis aguda durante la misma y precisó administración de hematina intravenosa. El parto fue mediante cesárea urgente por crecimiento intrauterino retardado (CIR) y preeclampsia materna en semana 36 de gestación.

Como conclusiones, los resultados de nuestro estudio apoyan la hipótesis de que en nuestra región, debido al efecto fundador de la mutación c.669_698del, la prevalencia de PAI en la población pediátrica es alta: 28 casos/millón de habitantes. Todos los casos han permanecido asintomáticos al diagnóstico y durante su seguimiento (crisis dudosa en el caso 9), lo que puede explicarse por la corta edad media de la población estudiada (7 años). Describimos una alta tasa de anomalías asociadas (retraso del lenguaje, anomalías congénitas múltiples, etc.), no descrita previamente, por lo que sería necesario realizar estudios de seguimiento en muestras más amplias. La aparición de crisis durante la gestación podría ser factor riesgo de CIR en el RN y de hipertensión materna, pero existe controversia al respecto6.

El diagnóstico precoz es fundamental al permitir adoptar medidas para evitar los factores desencadenantes de crisis, abordar los problemas crónicos que asocia la enfermedad y realizar un adecuado asesoramiento familiar.

Agradecimientos

A los pacientes y familiares por su colaboración. Este estudio ha sido financiado en parte por la UCAM-Universidad Católica de Murcia (PMAFI/09/14) y M. Barreda-Sánchez es una estudiante predoctoral becada por esta misma universidad.

Bibliografía
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G. Elder, P. Harper, M. Badminton, S. Sandberg, J.C. Deybach.
The incidence of inherited porphyrias in Europe.
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E. Guillén-Navarro, P. Carbonell, G. Glover, M. Sánchez-Solís, A. Fernández-Barreiro.
Novel HMBS founder muttion and significant intronic olymorphism in Spanish patients with acute intermittent porphyria.
Ann Hum Genet, 68 (2004), pp. 509-514
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J. Hultdin, A. Schmauch, A. Wikberg, G. Dahlquist, C. Andersson.
Acute intermittent porphyria in childhood: A population-based study.
Acta Paediatr, 92 (2003), pp. 562-568
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P. Stein, M. Badminton, J. Barth, D. Rees, M.F. Stewart, British and Irish Porphyria Network.
Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications.
Ann Clin Biochem, 50 (2013), pp. 217-223
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Andreeva L, Holder J, Mathur A, Simons M, Sinusas A, Fahmy T. Augmenting PBGD expression in the liver as a Novel Gene Yherapy for Acute Intermittent Porphyria (AIPgene). European commission project summaries. Hum Gene Ther Clin Dev. 2014;25:61-3.
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J.T. Marsden, D.C. Rees.
A retrospective analysis of outcome of pregnancy in patients with acute porphyria.
J Inherit Metab Dis, 33 (2010), pp. 591-596
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