El 90% de los recién nacidos prematuros (RNPT) de extremado bajo peso (RNEBP) requerirá transfusión de concentrado de hematíes durante su hospitalización. La evidencia actual disponible relativa a la transfusión neonatal es limitada, conllevando gran diversidad de prácticas1,2.

Los valores aislados de hemoglobina (Hb) representan una medida imperfecta, pero necesaria para valorar la necesidad de transfusión3,4. Actualmente, la decisión de transfundir se basa en una combinación de signos clínicos, valores de Hb/Hematocrito (Htc) y estado cardiorrespiratorio. Una herramienta no invasiva de interés es la Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). La oxigenación intestinal y esplácnica ha cobrado mayor interés y se espera que pueda tener un papel importante en la identificación del umbral óptimo de transfusión1,5. Tanto la NIRS como la valoración de la perfusión mediante ecografía parecen identificar adecuadamente a los prematuros anémicos de riesgo6,7.

Fisiopatología. En el período neonatal y durante los siguientes meses se producen cambios significativos en la masa de hematíes: disminuye la producción de hematíes y aumenta la proporción de Hb A, incrementando la liberación de oxígeno a los tejidos. Se produce almacenamiento del hierro procedente de hematíes degradados, útil para la hematopoyesis posterior.

A las 8-12 semanas en el RN a término (RNAT), los valores de Hb alcanzan su punto más bajo (11 g/dL) y se estimula la producción de eritropoyetina.

La anemia de la prematuridad supone carencias superiores a las de la anemia fisiológica, siendo primariamente el resultado de un sistema hematopoyético inmaduro, pérdidas sanguíneas iatrogénicas, deficiencia de eritropoyetina, elevada tasa de crecimiento y enfermedad subyacente. El nadir de Hb es más bajo en el RNPT, debido a que la eritropoyetina se estimula con valores menores (7-9 g/dL). En el RNAT el 70-80% de la Hb es fetal (HbF); en el RNPT la HbF representa hasta el 97%. La HbF tiene más afinidad por el oxígeno; así, en iguales condiciones los RNPT tendrán más dificultad para liberar oxígeno hacia los tejidos8.

La prevención de la anemia del prematuro debe de ser un objetivo primordial, dada la falta de evidencia sobre el uso de las transfusiones en neonatos9–11. Entre las medidas preventivas destacan (tabla 1):

Pinzamiento tardío de cordón en RNPT: en el RNAT está asociado con una reducción en la necesidad de transfusión de hematíes, mejoría en la estabilidad circulatoria, y menor riesgo de hemorragia intraventricular (HIV) y enterocolitis necrosante (ECN)12. Los estudios de pinzamiento tardío en el RNPT son escasos, aunque sugieren resultados similares al RNAT13,14. El ordeñamiento no parece una técnica segura en el RNPT con la evidencia actual15, una de sus limitaciones suele ser técnica, ya que estos pacientes habitualmente requieren soporte respiratorio al mismo tiempo.

Uso de sangre de cordón/placenta para exámenes de laboratorio en RNPT RNEBP: reduce significativamente el número de transfusiones en la primera semana de vida.

Adherencia a guías: reduce el número de transfusiones administradas.

Reducción de pérdidas sanguíneas iatrogénicas mediante optimización de la frecuencia de extracciones, uso de microanálisis, así como de dispositivos point of care (POC)5.

Eritropoyetina (EPO): revisiones sistemáticas y metanálisis han fracasado en mostrar un claro beneficio. La mayor necesidad de transfusión en RNPT sucede en las primeras semanas de vida, cuando no existe beneficio de la administración de EPO. Podría ser potencialmente beneficioso en reducir transfusiones tardías. El «British Commitee for Standars in Haematology» no recomienda uso rutinario de EPO o Darbepoetina alfa en RNPT para reducir el número de transfusiones (recomendación grado 1 B)9. No obstante, actualmente hay diversos estudios centrados en dosis altas de EPO16 y en EPO recombinante humana (rhEPO) con resultados prometedores17.

Suplemento de hierro: parece mejorar las reservas férricas después de dos a tres meses si se inicia de forma temprana. La mayoría de las guías aconsejan un suplemento de 2-3 mg/kg de hierro en los RNPT, iniciado de forma precoz (con volumen enteral de 100 mL/kg).

Las transfusiones de hematíes han sido indudablemente uno de los factores claves en el aumento de supervivencia de los RNPT extremos. La anemia en el RNPT puede afectar al suministro de oxígeno al cerebro, que, en combinación con apnea e hipoxemia intermitente o insuficiencia circulatoria, en un período de rápido crecimiento cerebral, puede influir en el desarrollo del daño cerebral. Las transfusiones de hematíes son beneficiosas por el aumento de Hb circulante, que conlleva mejoría de la oxigenación tisular y reducción del gasto cardíaco5. En contraposición a estos beneficios, han sido asociadas con efectos negativos sobre el neurodesarrollo18.

En la práctica actual, la necesidad de transfusión debe estar equilibrada con los riesgos. Además de los riesgos bien conocidos asociados a transfusiones (transmisión de infecciones, aloinmunización, reacciones febriles, reacciones hemolíticas, alérgicas, exposición adicional a donantes), en RNPT las transfusiones de hematíes se han asociado al desarrollo de displasia broncopulmonar (DBP), retinopatía de la prematuridad (ROP), ECN o HIV, aunque no se ha demostrado una relación causal19. Otros eventos como «daño pulmonar agudo asociado a la transfusión» y «sobrecarga circulatoria asociada a transfusión» pueden pasar desapercibidos, principalmente en RNPT extremos enfermos con síntomas respiratorios. Algunos estudios observacionales han mostrado una asociación entre ECN y transfusiones, pero estos hallazgos no han sido apoyados por estudios aleatorizados20. Un estudio prospectivo mostró que aumentaba la probabilidad de ECN si el nadir de Hb disminuía por debajo de 8 g/dL antes de la transfusión, sugiriendo una mayor relación con la anemia que con la transfusión21.

Partiendo de la base de que la Hb o el Htc probablemente no son las mejores variables a tener en cuenta para decidir la necesidad de una transfusión, no se han definido umbrales óptimos de transfusión basados en la evidencia. En 2005, Bell publicó un estudio aleatorizado, que comparó dos conjuntos de guías (liberal vs. restrictiva) basadas en niveles umbral de Htc, con estudio en n = 100 RNPT entre 500-1.300 g. El número de transfusiones disminuía con los criterios restrictivos. En el grupo restrictivo hubo más probabilidad de sufrir eventos adversos neurológicos mayores y mayor frecuencia de apneas. Los resultados sugerían que el uso creciente de criterios restrictivos debía ser reevaluado cuidadosamente22. Sin embargo, a los 8-15 años esta cohorte mostró en n = 56 casos, diferencias significativas con mejores resultados en la fluidez verbal asociativa, memoria visual y habilidad en lectura, en el grupo restrictivo23.

En el año 2006 se publicó el estudio PINT (n = 451 RNPT), con el objetivo de determinar si RNPT RNEBP tenían distinta mortalidad o morbilidad al alta (resultado primario) en función de si eran transfundidos en niveles umbrales de Hb más altos (grupo liberal) o más bajos (grupo restrictivo). No se observó diferencia estadística entre ambos grupos con respecto al resultado primario, por lo que concluyeron que en RNPT RNEBP, mantener un nivel de Hb superior aumenta las tasas de transfusión y confiere poca evidencia de beneficio24.

Posteriormente, se evaluaron los resultados funcionales a largo plazo del estudio PINT. El resultado muerte o afectación del neurodesarrollo a los 18 meses de edad corregida (EC) se observaba en el 45,2% de los niños asignados al grupo umbral bajo de Hb vs. 38,5% en el grupo umbral alto, con un valor de p de 0,091 a favor del grupo liberal. La diferencia en el retraso cognitivo (<2 DE [desviación estándar] por debajo de la media) se aproximó a la significación estadística (24,4% en grupo en grupo restrictivo vs. 17,6% en grupo liberal, OR: 1,7; p = 0,06). Este estudio sugiere cierta evidencia débil de beneficio de un umbral de Hb superior a través de un análisis secundario del retraso cognitivo. Estos hallazgos combinan un análisis estadístico rozando la significación con un análisis Post Hoc, con un resultado no concluyente19.

Una revisión Cochrane del 2011 concluyó que la práctica restrictiva no parece tener impacto significativo en la morbimortalidad, ni al alta hospitalaria ni durante el seguimiento4.

Un metanálisis publicado en 2014, que incluyó tres estudios controlados aleatorizados (Bell, Cheng y Kirpalani), mostró que umbrales restrictivos resultaron en un descenso significativo en el número de transfusiones, y no tuvieron efectos significativos sobre la morbimortalidad a corto plazo. Sin embargo, la fuerza de la evidencia es cuestionable por la heterogenicidad de los estudios incluidos25.

La información sobre los resultados a largo plazo en este punto era, por tanto, limitada y contradictoria. Globalmente, no había evidencia de que políticas restrictivas de transfusión tuvieran un impacto significativo en la mortalidad o morbilidad. Es importante señalar que la seguridad de los umbrales de Hb menores a los usados en los estudios es desconocida.

Dado que los datos que sugerían que los umbrales superiores de Hb podían reducir el riesgo de retraso cognitivo eran limitados26, se desarrollaron dos estudios aleatorizados multicéntricos, el ETTNO Trial21 y el TOP Trial20.

En el «ETTNO Trial» (n = 928 RNPT RNEBP) la estrategia de transfusión liberal comparada con la restrictiva no redujo la probabilidad del resultado principal (muerte o discapacidad a los 24 meses de EC). Las tasas de ECN, DBP, ROP, perforación intestinal, lesión cerebral, ductus arterioso persistente (DAP) e infecciones nosocomiales, así como el crecimiento en el seguimiento, no fue significativamente diferente entre ambos grupos27.

En el TOP Trial (n = 1824 RNPT RNEBP) el umbral de Hb mayor para transfusión se asoció con un incremento en el número de transfusiones. La incidencia del resultado principal (muerte o afectación del neurodesarrollo a los 22-26 meses de EC) y secundario (supervivencia al alta sin complicaciones graves) fue similar en los dos grupos (umbral alto vs. bajo). Aunque el análisis post hoc de un estudio previo por Whyte había sugerido un beneficio cognitivo a los 18-21 meses en los niños que eran aleatorizados a mantener un nivel de Hb superior, este estudio de mayor tamaño muestra que no existe evidencia que apoye una mejora en este o en cualquier otro resultado clínicamente importante, medido durante la hospitalización inicial o a los 22-26 meses20.

El volumen de transfusión de hematíes en neonatos varía entre 5-20 mL/kg, pero la evidencia es también limitada con respecto al volumen óptimo. La guía británica considera prudentes volúmenes de 15 mL/kg para RN sin sangrado (recomendación 2 C)9. Varios estudios sugieren que volúmenes de transfusión de 20 mL/kg, pueden ser beneficiosos sin efectos respiratorios negativos, reduciendo la necesidad de transfusiones frecuentes10. Volúmenes superiores a 20 mL/kg pueden incrementar el riesgo de sobrecarga de volumen en pacientes sin sangrado.

Se recomienda la administración de hematíes leucodeplecionados de forma universal, y además irradiados en los RNPT menores de 1500 g1.

El «Age of Red Blood Cells in Premature Infants Trial» indica que el uso de concentrado de hematíes fresco comparado con otros de diferente edad de almacenamiento no mejora los resultados en RNPT. Los hospitales deben desarrollar políticas que ayuden a minimizar la exposición a múltiples donantes. Así, el uso de unidades de adultos fraccionadas en varias unidades pediátricas (Pedipacks) consiguen reducir la exposición a donantes9,19.

Existe una amplia variedad de guías sobre el manejo de la anemia neonatal, basadas principalmente en opiniones de expertos10,12,19 y que deben ser integradas sobre la base de la experiencia clínica y la información adquirida de fuentes fiables.

Cada unidad debería aprobar la guía específica que mejor se adapte a sus prácticas clínicas locales. Además, es importante adherirse estrictamente a la misma, para disminuir el nivel de variación en la práctica clínica19.

Existe evidencia de que la adopción de guías de transfusión sanguínea y su cumplimiento, determina un descenso en el número de transfusiones9, con tendencia hacia mejoras en la HIV y ECN28. Necesitamos umbrales seguros para evitar el incremento involuntario de eventos adversos relacionados con un descenso en el suministro de oxígeno al cerebro, pulmón e intestino29.

En el año 2016, se publicó la guía británica de transfusión en el RN, la cual se ha desarrollado basándose en estudios en RNPT RNEBP (< 1,5 kg) y menos de 31 semanas de gestación. RN de otras edades gestacionales serán transfundidos usando las mismas guías, aunque existe poca evidencia en 32 semanas9. Los umbrales de transfusión sugeridos en esta guía se presentan en la tabla 29,30,31 y han sido desarrollados con base en umbrales restrictivos de estudios controlados aleatorizados de RNPT RNEBP, y son consecuentes con los datos del National Comparative Audit of Blood Transfusion, 2010.

La trombocitopenia (< 150.000/μL) es frecuente en el RN, siendo del 1-2% en el neonato sano e incrementándose hasta el 20-35% en el enfermo. La incidencia aumenta a menor edad gestacional pudiendo llegar hasta el 70% en el RNPT extremo. La trombocitopenia puede estar causada por infecciones intrauterinas, insuficiencia placentaria, sepsis neonatal, efectos adversos de medicaciones o trombocitopenia inmune. A mayor prematuridad los rangos de normalidad incluyen valores más bajos, de entre 100.000 y 150.000/μL32.

La incidencia de sangrado en el neonato también aumenta a menor edad gestacional. La hemorragia más frecuente y con consecuencias más devastadoras es la HIV, que ocurre prioritariamente en los primeros tres días de vida y que en la actualidad se atribuye más a cambios cardiorrespiratorios que a cambios hematológicos.

Cuando coinciden trombocitopenia y sangrado activo, la transfusión de plaquetas es indiscutiblemente parte del tratamiento. Es por ello que, en la práctica clínica habitual, en situación de trombocitopenia aislada, se administran plaquetas profilácticamente para prevenir el sangrado a pesar de que la evidencia de su utilidad sea escasa. Múltiples estudios en adultos, niños y neonatos muestran respectivamente que el número de plaquetas no tiene una correlación clara con el riesgo de sangrado, dificultando establecer un umbral de tratamiento para la transfusión de plaquetas de modo profiláctico33. Es más, no hay evidencia de que la transfusión profiláctica de plaquetas disminuya el riesgo de sangrado y sí de las importantes complicaciones y efectos secundarios que conllevan.

Fisiopatología. La producción de plaquetas, la función de las plaquetas, la hemostasia o incluso el sangrado se gestionan de modo distinto en el RNPT, el RNAT o el adulto34. La megacariopoyesis es el proceso que lleva a la producción de plaquetas. En los últimos 20 años se han identificado varias diferencias biológicas importantes en la megacariopoyesis del RN y del adulto. En primer lugar, las concentraciones de trombopoyetina son significativamente más elevadas en el RN que en el adulto. Los precursores de los megacariocitos (MK) en el RN tienen un potencial proliferativo mayor que en el adulto, generando hasta 10 veces más colonias de MK. Estos MK neonatales son de menor tamaño y con una ploidía mucho más baja, es decir, cada MK en el RN se divide en un menor número de plaquetas y más pequeñas que en el adulto. De ese modo se compensa el número de plaquetas, resultando en un valor similar al del adulto. En situación de trombocitopenia el adulto puede incrementar tanto el tamaño como el número y la ploidía de los MK. En cambio, el RN tan solo puede aumentar el número. Al evaluar la agregación plaquetaria en el RNAT, se ha observado una hiporreactividad in vitro a distintos agonistas plaquetarios que no se correlaciona clínicamente con una hemostasia alterada. De hecho, estudios de hemostasia primaria y estudios de función plaquetaria (PFA-100) han demostrado que los tiempos de sangrado en RN sanos son significativamente más cortos que en el adulto.

En resumen, el sistema hemostático en el RN, e incluso en el RNPT, comparado con el del adulto son significativamente distintos, pero cuidadosamente balanceados para evitar los sangrados. Las transfusiones de plaquetas que administramos a los RN, independientemente de su edad gestacional, son de donantes adultos y se desconoce cómo pueden afectar al sistema hemostático del RN.

La definición del umbral de trombocitopenia clínicamente significativa basada únicamente en el recuento de plaquetas no tiene en cuenta factores como la función plaquetaria o la capacidad de producción en respuesta a una trombocitopenia. La evidencia clínica que nos ayude a definir dichos umbrales es muy escasa.

En el 2019, los investigadores del estudio PlaNeT-2 compararon dos umbrales de transfusión, 25.000/μL y 50.000/μL, en RNPT nacidos con menos de 34 semanas de gestación. El objetivo principal de muerte o sangrado grave obtuvo una incidencia significativamente mayor en el grupo cuyo umbral estaba en 50.000/μL comparado con el del umbral en 25.000/μL. Además, encontraron una mayor incidencia de DBP en el grupo del umbral más alto, fortaleciendo la recomendación de usar el umbral de 25.000/μL en niños RNPT35.

Un subanálisis del estudio PlaNeT-2 estudió el riesgo de muerte o sangrado grave en los pacientes con alto o bajo riesgo de sangrado incluidos en el estudio. Independientemente del riesgo de sangrado, los pacientes tenían mejor pronóstico cuando el umbral utilizado era de 25.000/μL, siendo los de alto riesgo los más beneficiados36.

El papel de las plaquetas en la inflamación y la respuesta inmune es un área de investigación muy activa desde hace unos años. Las plaquetas producen diversas citoquinas y moléculas proinflamatorias (interleuquina 1 b, CD40L, entre otras) que facilitan la interacción entre plaquetas y leucocitos. También actúan como centinelas reconociendo microorganismos invasores ligando su actividad hemostática con la inmunidad innata37.

Estas y muchas otras funciones inmunitarias de las plaquetas hacen que la trombocitopenia no solo tenga impacto en la hemostasia, si no que potencialmente también lo tenga en el sistema inmunitario. Queda por determinar el impacto que pueda tener una transfusión de plaquetas de donante adulto en el sistema inmunitario e inflamatorio del RNPT.

Valorar correctamente el riesgo de sangrado integrando la situación clínica y analítica, no considerando únicamente la cifra de plaquetas parece el camino más acertado para valorar el riesgo de sangrado en cada paciente y de esta manera, decidir la necesidad o no de intervenir mediante la transfusión.

Con la evidencia clínica actual y tras evaluar individualmente el riesgo de cada paciente, parece razonable optar por una estrategia de transfundir a RNPT de muy bajo peso sin sangrado activo utilizando como umbral 25.000/μL. En casos de trombocitopenia aloinmune o previo a una cirugía muchos autores recomiendan umbrales más altos. Habitualmente, se administran entre 10 y 15 mL/kg para conseguir aumentar el recuento plaquetario en 50-100.000/μL.