La incidencia anual de trombosis venosa en población pediátrica se estima en uno por 100.000 niños. El factor adquirido más importante es el uso de un catéter venoso central (CVC), si bien se utiliza en patologías que por sí solas predisponen a la trombosis1–4 (tabla 1). El riesgo de trombosis se incrementa en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA)2,5, y los mecanismos que contribuyen son la administración de L-asparraginasa junto con prednisona5–7 y la concurrencia de trombofilia primaria5,8 o alteraciones adquiridas, como la presencia de infección y de anticuerpos antifosfolípidos9.

Niña de 7 años y 9 meses de edad, con antecedentes de síndrome de West idiopático en tratamiento con levetiracetam. Ingresa por haber presentado 20 días antes una anemia aguda. Mediante estudio de aspirado medular es diagnosticada de LLA de estirpe B, inmunofenotipo común, ausencia de alteración citogenética/molecular desfavorable y estudio de líquido cefalorraquídeo normal. Previa implantación de CVC se inicia tratamiento de inducción de riesgo estándar con daunorrubicina, vincristina, prednisona, ciclofosfamida, L-asparraginasa y triple intratecal (citarabina, metotrexato e hidrocortisona), según protocolo LAL/SHOP-2005.

En el día +9, coincidiendo con neutropenia grave, inicia proceso febril de 4 días de evolución, evidenciándose condensación neumónica y aislamiento en los hemocultivos de Streptococcus pneumoniae y Staphilococcus aureus. Tratamiento con antibioterapia parenteral de larga duración. En el día +14 se apreció un 13% de blastos en médula ósea, determinando el cambio hacia paciente de alto riesgo. En el día +22, tras la administración de la quinta dosis de L-asparraginasa, inicia cefalea intensa y un día después se objetivan somnolencia y hemiplejía braquiocrural izquierda que motivan la realización de TAC y RMN cerebral, encontrándose trombosis venosa del seno longitudinal superior, transverso y sigmoideo derecho que llega hasta la vena yugular interna y el catéter central, y hemorragia intracraneal parietal derecha, además de ocupación de senos maxilares y mastoiditis derecha (fig. 1). La paciente fue trasladada a la Unidad de Cuidados Intensivos. Se instauró tratamiento con heparina sódica intravenosa, presentando a las 48h nuevo sangrado parenquimatoso con signos de herniación, por lo que se realizó craniectomía descompresiva, a pesar de lo cual posteriormente presentó resangrado y persistencia de la trombosis masiva (fig. 2). Se suspendió la administración de asparraginasa manteniendo el resto de quimioterapia, presentando en el día +30 una enfermedad mínima residual del 2,3%. Después del diagnóstico de trombosis se evidenció disminución de las tasas de antitrombina iii (33%) y de fibrinógeno (<0,5g/l), y el estudio de trombofilia mostró mutación de la protrombina G20210A en heterocigosis y anticoagulante lúpico positivo. Ante la progresión de la leucemia y la intensa afectación neurológica se decidió evolutivamente realizar tratamiento paliativo, falleciendo la paciente a los 2 meses del ingreso. En el estudio familiar la madre presentó mutación de la protrombina.

Figura 1.

Imágenes de resonancia magnética en T1 (A, B y C) y T2 (D). Trombosis de senos venosos (A y B) y yugular derecha (C). Hematoma parietal derecho (D). Ocupación de senos paranasales y mastoiditis derecha (C).

(0,19MB).

Figura 2.

Imágenes de TC (A) y resonancia magnética (B y C) evolutivas. Progresión del hematoma parietal hacia lóbulo frontal que precisa craniectomía descompresiva (A y B). C) Estadio final con aumento del edema y por tanto de su efecto compresivo sobre el parénquima cerebral que protruye sobre la craniectomía. Hematomas intraparenquimatosos de nueva aparición en hemisferio cerebral derecho. Hematoma subdural y hemorragia intraventricular de nueva aparición. Hidrocefalia tetraventricular.

(0,14MB).

La incidencia de trombosis en niños con LLA presenta variabilidad según las series2. Un metaanálisis que incluyó 1.752 niños establece una incidencia global del 5,2%, y del 2,9% para la trombosis del sistema nervioso central (SNC)5. Se produce principalmente durante la fase de inducción del tratamiento y puede ser potencialmente fatal en el 50% de los casos2. En la patogenia se incluyen una combinación de elementos que se relacionan con la propia enfermedad, su tratamiento y factores individuales del paciente6,10 (tabla 2).

Un importante factor trombogénico en los niños con LLA son los agentes quimioterápicos. La L-asparraginasa produce un descenso de la síntesis hepática de proteínas dependientes de la L-asparragina, causando inhibición de factores anticoagulantes como la antitrombina iii (que predispone a la trombosis) y fibrinógeno (que predispone a la hemorragia), estableciendo un equilibrio más inestable. Muchos estudios encuentran relación directa entre su administración y trombosis2,9–11, y la asociación de trombosis del SNC se reporta con una frecuencia de entre el 1 y el 3%12. Además se ha establecido un mayor potencial efecto trombogénico de la L-asparraginasa al asociarse con corticoides, encontrándose mayor incidencia cuando se asocia prednisona (10,4%) que dexametasona (1,8%)13. También aumenta la incidencia en pacientes de alto riesgo, por el uso de dosis más altas de esteroides y L-asparraginasa11, y en pacientes por encima de los 10 años, pero este efecto puede reflejar la influencia de la edad en la estratificación del riesgo11. Además se han reportado algunas diferencias en la incidencia de trombosis entre diferentes dosis, duración y tipo de procedencia de L-asparraginasa5.

En cuanto a otros posibles factores adquiridos estudiados en niños con LLA y trombosis, se ha encontrado mayor tasa de infección y de anticuerpos antifosfolípidos9. Para la trombosis de senos venosos del SNC son factores de riesgo adquiridos la presencia de infiltración leucémica en el SNC, la administración de terapia intratecal y la infección de senos o mastoides7.

En niños con LLA se ha documentado la misma frecuencia de trombofilia congénita que en la población general, siendo esta concurrencia un importante factor de variabilidad en cuanto al riesgo de trombosis8. Algunos autores no encuentran aumento de riesgo9,14,15 y otros sí16,17; un metaanálisis establece que la presencia de al menos un factor de trombofilia primaria aumenta 8 veces el riesgo de trombosis en niños con LLA5.

Previamente al diagnóstico de la trombosis nuestra paciente presentó 6 de los 11 factores de riesgo trombótico establecidos, revisados con anterioridad (tabla 2). Analizando los factores de riesgo presentes antes del diagnóstico, es posible que muchos de los niños con LLA presenten el mismo número. Sin embargo, cuando se amplió el estudio después del diagnóstico de trombosis, se encontraron 2 nuevos factores adquiridos (anticuerpos antifosfolípidos y mastoiditis) y un factor congénito protrombótico (mutación de la protrombina) y, como resultado, la presencia de 9 de los factores (tabla 2).

Algunas iniciativas de tromboprofilaxis se han realizado para intentar disminuir la frecuencia y gravedad de la trombosis en niños con LLA. El uso de anticoagulantes no se ha extendido porque estos pacientes presentan alto riesgo de hemorragia11. Se ha utilizado la administración de antitrombina iii18, plasma fresco19 o heparina de bajo peso molecular 14, sin resultados concluyentes. Sin embargo, numerosos autores concluyen que la profilaxis podría ser eficaz si se administrara a grupos de pacientes con especial riesgo11,14,18,19. Se han buscado marcadores de riesgo de trombosis durante el tratamiento de la LLA, pero no se ha encontrado valor predictivo para niveles de antitrombina iii, dímero D y otros parámetros20.

En conclusión, parece relevante recomendar estudio de trombofilia primaria a todos los casos de LLA en niños previamente a iniciar el tratamiento, y realizar monitorización de factores adquiridos variables como la presencia de anticuerpos antifosfolípidos asociados o no a infección. La presencia de trombofilia primaria y/o factores de riesgo variables asociados puede requerir el uso individualizado de tromboprofilaxis. Analizadas las posibles alternativas, la más eficaz podría ser la administración de plasma fresco congelado junto con cada dosis de asparraginasa, ya que aporta tanto factores procoagulantes como anticoagulantes y podría restablecer el equilibrio hemostático, y a la vez es segura al controlar el desequilibrio hacia la hemorragia. Si bien esta estrategia no ha demostrado eficacia cuando no se selecciona a los pacientes19, podría serlo en niños en los que se acumulen factores de riesgo trombótico como trombofilia primaria o factores variables adquiridos sumativos. Son necesarios estudios prospectivos que puedan validar la eficacia y seguridad de estrategias preventivas de trombosis en niños con LLA.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.